[發(fā)明專利]一種非肽類緩激肽B2受體激動劑在促進(jìn)毛發(fā)生長方面的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310405099.9
• 申請日: 2013-09-06
• 公開（公告）號: CN103622961A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊俊杰;李喆;李雪飛
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢光谷百橋國際生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61K31/444;A61K31/496;A61P17/14
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 鄧寅杰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種非肽類緩激肽B2受體激動劑的新用途。

背景技術(shù)

緩激肽（BK）受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），分兩個不同的亞型：B1和B2受體。B2受體在各種細(xì)胞中都有表達(dá)，而B1受體的在細(xì)胞中的表達(dá)量很低，只有在組織損傷、炎癥和細(xì)胞因子作用的情況下表達(dá)量才會增加。B2受體的作用是促進(jìn)前列腺素的釋放，而B1受體則介導(dǎo)對前列腺素反應(yīng)的延遲。當(dāng)B2受體與受體激動劑結(jié)合后，能激活磷脂酶使磷脂轉(zhuǎn)換成花生四烯酸，進(jìn)一步合成前列腺素。

前列腺素（prostaglandin，PG）是存在于動物和人體中的一類不飽和脂肪酸組成的具有多種生理作用的活性物質(zhì)。最早發(fā)現(xiàn)存在于人的精液中，當(dāng)時以為這一物質(zhì)是由前列腺釋放的，因而定名為前列腺素。現(xiàn)已證明精液中的前列腺素主要來自精囊，并且全身許多組織細(xì)胞都能產(chǎn)生前列腺素。前列腺素（PG）在體內(nèi)由花生四烯酸所合成，結(jié)構(gòu)為一個五環(huán)和兩條側(cè)鏈構(gòu)成的20碳不飽和脂肪酸。按其結(jié)構(gòu)，前列腺素分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等類型。不同類型的前列腺素具有不同的功能，如前列腺素E能舒張支氣管平滑肌，降低通氣阻力；而前列腺素F的作用則相反。前列腺素的半衰期極短（1～2分鐘），除前列腺素I2外，其他的前列腺素經(jīng)肺和肝迅速降解，故前列腺素不像典型的激素那樣，通過循環(huán)影響遠(yuǎn)距離靶組織的活動，而是在局部產(chǎn)生和釋放，對產(chǎn)生前列腺素的細(xì)胞本身或?qū)︵徑?xì)胞的生理活動發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

美國賓夕法尼亞大學(xué)皮膚病學(xué)教授科察雷利斯最近發(fā)現(xiàn)，禿發(fā)者的頭皮上仍有毛囊存在。因此他和同事們推斷，要么是毛囊中缺乏令頭發(fā)生長的催化劑，要么是毛囊活性受到抑制。從受“雄激素性脫發(fā)”困擾的男性頭皮上取樣，測量其中約2.5萬種不同基因的水平。他們發(fā)現(xiàn)，禿發(fā)部位的頭皮中，一種名為前列腺素D2（PGD2）的水平是有頭發(fā)生長頭皮中的三倍。研究人員隨即用老鼠和在實(shí)驗(yàn)室中培育的毛囊進(jìn)行驗(yàn)證，并證明PGD2蛋白質(zhì)的確會減少毛發(fā)生長。這是一個全新發(fā)現(xiàn)，先前“沒有人意識到PGD2與毛發(fā)生長有關(guān)”。

人們已知，一些前列腺素能促使毛發(fā)生長。PGD2則與其他前列腺素的作用相反，會讓毛發(fā)越來越短。近年發(fā)現(xiàn)，前列腺素F2a類似物（抗青光眼的一線藥物）如蘇為坦（Travotan）有促進(jìn)眼睫毛生長和瞳孔變黑的功能。從而提示前列腺素亞類有或可能有促進(jìn)毛發(fā)生長的功能。

繼肥胖、乙肝等傳統(tǒng)病癥之后，脫發(fā)問題也開始成為社會性的話題，中國脫發(fā)人群每年都呈現(xiàn)出大量增長的趨勢。脫發(fā)雖然不是病，但嚴(yán)重影響了人的外形，并會給人帶來巨大的心理壓力。2011年11月，據(jù)中國健康促進(jìn)與教育協(xié)會公布的“中國脫發(fā)人群調(diào)查”數(shù)據(jù)表明，我國脫發(fā)人群約達(dá)2億，其中男性脫發(fā)人數(shù)約1.3億。所有脫發(fā)人群中，31歲至40歲之間脫發(fā)的人群占48.33%，20至30歲脫發(fā)的人群占23.14%，而20歲之前開始脫發(fā)的人占了6.31%。相比于四年前的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：近年來脫發(fā)人群出現(xiàn)低齡化，并且30歲至40歲的脫發(fā)人數(shù)相較于四年前以14%的速度遞增。

脫發(fā)基本分為脂溢性脫發(fā)、神經(jīng)性脫發(fā)、疤痕性脫發(fā)、疾病性脫發(fā)、雄激素性脫發(fā)（Androgenetic?Alopecia，AGA）也稱男性型脫發(fā)，這五大類。但其中脂溢性脫發(fā)占90%以上，是最常見的脫發(fā)方式。

關(guān)于脫發(fā)治療，因?yàn)槭艿綄Πl(fā)病機(jī)理認(rèn)識的局限，目前只有兩種藥物被廣泛證實(shí)安全有效。目前國內(nèi)外抗脫發(fā)西藥治療的藥物有：一種是口服藥1mg非那雄胺；另一種是外用的1～5%米諾地爾制劑，男女均可用。兩者共用效果可能更好，但每月費(fèi)用相應(yīng)就會升高；兩者都有明顯的副作用如性功能障礙和女性懷孕后胎兒的泌尿外生殖器系統(tǒng)發(fā)育異常等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種非肽類緩激肽B2受體激動劑在促進(jìn)毛發(fā)生長方面的新用途。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種非肽類緩激肽B2受體激動劑在促進(jìn)毛發(fā)生長方面的應(yīng)用。

上述方案中，所述非肽類緩激肽B2受體激動劑是一種通式M的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽類，溶劑合物和它們的任何的立體化學(xué)異構(gòu)體，和這樣的鹽的溶劑合物

其中R選自以下基團(tuán)：

和

上述方案中，所述非肽類緩激肽B2受體激動劑在促進(jìn)毛發(fā)生長方面的應(yīng)用為非肽類緩激肽B2受體激動劑在治療毛發(fā)脫落方面的應(yīng)用；其中所述毛發(fā)脫落為脂溢性脫發(fā)、雄性激素脫發(fā)、眼睫毛稀少癥、或眉毛脫落。