[發(fā)明專利]烷基連接喹啉酮-呋喃酮型化合物及其制法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310403339.1
• 申請日: 2013-09-07
• 公開（公告）號: CN103435600A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 肖竹平;許文秀;桂小娟
• 申請（專利權(quán)）人: 吉首大學(xué)
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D405/14;C07D471/04;A61P31/04;A61P31/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及烷基連接喹啉酮-呋喃酮型化合物的制法以及它們在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)背景

耐藥細(xì)菌的迅速蔓延，使細(xì)菌感染疾病的治療越來越難。臨床表明細(xì)菌抗藥性對幾乎所有抗菌藥物都構(gòu)成了威脅，20世紀(jì)80年代后期至90年代，革蘭陰性桿菌如肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和誘導(dǎo)性β-內(nèi)酰胺酶（AmpC酶）可水解包括氧亞氨基類（頭抱他啶、頭抱曲松、頭抱噻肟、氨曲南等）在內(nèi)的大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥。多數(shù)產(chǎn)ESBLs菌株為多重耐藥株，對氟喹諾酮類藥也具有耐藥性。據(jù)相關(guān)報(bào)道氟喹諾酮類藥物對腸球菌屬、克雷伯氏菌屬、大腸埃氏菌、肺炎鏈球菌等均出現(xiàn)了不同程度的耐藥性，同時不同品種間有很高程度的交叉耐藥性。

靶點(diǎn)突變是細(xì)菌對某種藥物產(chǎn)生耐藥性的主要途徑，單靶點(diǎn)突變的幾率是10^-7-10^-9之間，這一發(fā)現(xiàn)表明，若某一藥物能作用于多個靶點(diǎn)，那么細(xì)菌需用同時在這幾個靶點(diǎn)發(fā)生突變，才有可能通過靶點(diǎn)突變的途徑對這一藥物產(chǎn)生耐藥性，然而幾個靶點(diǎn)同時突變的幾率幾乎為零，因此多靶點(diǎn)藥物是對抗耐藥菌有力的武器。基于這一思路，本發(fā)明利用骨架遷越原理與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法，設(shè)計(jì)并合成出了能同時作用于酪氨酰t-RNA合成酶（TyrRS）和DNA旋轉(zhuǎn)酶（II型拓?fù)洚悩?gòu)酶）的呋喃酮-喹啉酮型多靶點(diǎn)抗菌藥物，它們可以阻斷細(xì)菌生命活動中最關(guān)鍵的兩個過程——DNA的復(fù)制和蛋白質(zhì)合成。目前尚無以TyrRS和II型拓?fù)洚悩?gòu)酶為靶點(diǎn)的雙靶點(diǎn)抗菌化合物出現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)表明，這些結(jié)構(gòu)新穎的抗菌化合物不僅抗耐藥菌效果突出而且安全性好。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一類烷基連接喹啉酮-呋喃酮型化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式：

式I中：

X=CH、CF或N，R²=H或CH₃，R³=CH₂CH₃、則R¹=

一種制備上述烷基連接喹啉酮-呋喃酮型化合物的方法，它包括下列步驟:

步驟1：將2-R¹乙酸鈉溶于DMSO中，在室溫下加入溴乙酸乙酯，物質(zhì)的量之比：2-R¹乙酸鈉:溴乙酸乙酯=1:1-1:3，升溫至30-40℃之間反應(yīng)7-l0h，乙酸乙酯稀釋，水洗，有機(jī)層用飽和食鹽水洗至中性，干燥，濃縮，用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOEt，石油醚與AcOEt的體積比為20:1-5:1，得到油狀2-(2-R¹乙酰氧基)乙酸乙酯（II）；

步驟2：在室溫下將NaH加入到無水四氫呋喃（THF）中，然后滴入2-(2-R¹乙酰氧基)乙酸乙酯（II）的無水四氫呋喃溶液，物質(zhì)的量之比為：II:NaH=l:l，室溫反應(yīng)2-7h，反應(yīng)完畢，加入碎冰，用乙醚萃取，水層酸化，析出沉淀，抽濾，得白色到淡黃色固體，用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOEt，石油醚與AcOEt的體積比為10:1-2:1，得到4-羥基-3-R¹-2(5H)-呋喃酮（III）；

步驟3：將4-羥基-3-R¹-2(5H)-呋喃酮（III），1,2-二溴乙烷和三乙胺溶于無水丙酮中，物質(zhì)量之比：III:1,2-二溴乙烷:三乙胺=1:(10-30):(1-3)，回流4-10h，反應(yīng)完畢，加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層分別用飽和NaHCO₃溶液及飽和食鹽水洗滌。無水MgSO₄干燥，濃縮，用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOEt，石油醚與AcOEt的體積比為8:1-1:4，得產(chǎn)物4-溴乙氧基-3-R¹-2(5H)-呋喃酮（IV）；