[發明專利]銅催化的咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛類化合物的合成方法

有效

• 申請號: 201310402928.8
• 申請日: 2013-09-09
• 公開（公告）號: CN103435609A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 畢錫和;方桂春;張林;廖沛球
• 申請（專利權）人: 東北師范大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D487/04
• 代理公司: 長春市東師專利事務所 22202
• 代理人: 劉延軍;李榮武

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技術領域

????本發明屬于有機合成化學技術領域，具體涉及一種簡單易行的一步合成咪唑并[1,?2-a]吡啶-3-甲醛類化合物的方法。?

背景技術

????咪唑并吡啶類化合物是一類非常重要的含氮稠雜環化合物，其在合成、醫藥、農藥和染料工業有著廣泛的應用。常見的咪唑并吡啶類化合物——咪唑[1,?2-a]吡啶類衍生物不僅數量繁多，而且結構類型復雜多樣。以咪唑并[1,?2-a]吡啶為結構基礎的衍生物因其優越的抗腫瘤、抗病毒、鎮靜催眠、抗炎等生物活性而備受關注，并有不少已經成為上市藥物，如血管擴張藥Olprinone、安眠藥Alpidem、Zolipidem等。針對特定生物活性進行咪唑并[1,?2-a]吡啶衍生物設計與合成以及新型咪唑并[1,?2-a]吡啶衍生物的合成方法學研究已成為一個熱點。?

近年來，有機合成技術的飛速發展，微波法、固相法、水相法和各種新型催化劑廣泛應用到咪唑并吡啶類雜環的合成（有機化學,?2009，29卷，1708）。咪唑并[1,?2-a]吡啶-3-甲醛類化合物是咪唑并吡啶類雜環的一種，其醛基具有很高的反應活性，能為下一步豐富咪唑并吡啶衍生物的取代基類型提供基礎，有助于實現進一步的拓展應用。譬如，產物通過簡單修飾，可高效合成藥物Alpidem、Zolipidem。雖然咪唑并[1,?2-a]吡啶環通過Vilsmeier–Haack甲酰化可合成咪唑并[1,?2-a]吡啶-3-甲醛類化合物，但產率低?(20–30%)，反應條件苛刻（J.?Med.?Chem.?1970,?13,?1048;?J.?Med.?Chem.2010,?53,?3454）；銅催化分子脫氫內環化反應實現咪唑并[1,?2-a]吡啶環的構筑（Angew.?Chem.?Int.?Ed.?2011,?50,?5678），該方法雖然可以實現一步建構咪唑并[1,?2-a]吡啶環，但反應前體合成步驟較多。因此，發展廉價、環保、高效的催化體系合成咪唑并[1,?2-a]吡啶-3-甲醛類化合物是本發明的核心。?

到目前為止，通過2-氨基吡啶和肉桂醛反應一步合成咪唑并吡啶類化合物的方法還未見文獻報道。?

發明內容

???本發明的目的是提供一種2-氨基吡啶和肉桂醛通過[3+2]環化反應一步合成咪唑并[1,?2-a]吡啶-3-甲醛類化合物的方法，該方法具有原料簡單易得，步驟簡單高效——避免反應前體的多步驟合成、有效縮短反應時間，產物的拓展應用范圍廣等特點。?

本發明豐富了咪唑并吡啶類衍生物的取代基類型，為其進一步拓展應用提供了簡單易行的合成方法。針對地解決了Vilsmeier–Haack甲酰化產率低?(20–30%)，反應條件苛刻以及分子內脫氫環化反應前體步驟繁多等問題。該方法具有原料簡單易得，步驟簡單——避免反應前體的多步驟合成、有效縮短反應時間，產物便于進一步修飾、應用等特點。?

本發明所涉及的合成咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛類化合物，化學方程式是?

包括將一種肉桂醛類化合物1和2-氨基吡啶類化合物2在碘催化下反應得到咪唑并[1,2-a]吡啶類-3-甲醛類化合物3，其中，R₁為芳環/雜芳環，R₂為烷基/氫/鹵素，X是氫/氮。用本發明方法可以高效地一步合成咪唑并[1,2-a]吡啶類-3-甲醛類化合物。

其用量為：肉桂醛1、2-氨基吡啶2、酸、銅催化劑摩爾比為1：1-2：2-4：0.2-1，用量越大反應越快。通過實驗發現，以摩爾比1:?1.5:?2:?0.3為最佳方案。酸為乙酸、三氟乙酸、特戊酸等。銅催化劑為碘化亞銅、溴化亞銅、溴化銅、醋酸銅等。溶劑為極性溶劑，例如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亞砜。反應溫度為110-140℃，以120℃為最佳。反應時間為4-25小時。?