[發明專利]一種姜黃素納米粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201310400534.9
• 申請日: 2013-09-06
• 公開（公告）號: CN104414976B
• 公開（公告）日: 2017-08-15
• 發明（設計）人: 馮潤良;宋智梅;朱文霞;劉娜;楊鳳英
• 申請（專利權）人: 濟南大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/12;A61K47/34;A61P29/00;A61P39/06;A61P35/00;A61P3/06;A61P31/04
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技術領域

本發明涉及一種制備載體為線-樹形單甲氧基聚乙二醇-聚己內酯的姜黃素的納米粒及其制備方法。

背景技術

姜黃素(Curcumin)是從姜科植物姜黃、莪術、郁金等中提取的多酚類化合物，結構式如下：

具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、降血脂、抗菌等多種藥理活性，口服劑量達到8克/天，無任何副作用。特別指出抗腫瘤活性方面，姜黃素可通過細胞、蛋白質、基因、信號傳導通路等多種途徑作用于腫瘤細胞，影響腫瘤的發生、發展的各階段(始發、促進和演進等)，并可通過抑制血管生成達到抗腫瘤侵襲和轉移的目的。姜黃素多靶點抗癌活性成為治療和預防癌癥新趨勢，也有利于克服單一靶點抗癌弊端。

但是，姜黃素難溶于水(2.99Х10^-8M)，中性、堿性條件下不穩定，體外容易被氧化；體內生物利用度低，在腸道吸收過程中發生轉化，極少以原形吸收進入血液循環。

二十世紀九十年代以來，納米技術可以將脂溶性藥物包裹于兩親性聚合物的載體中形成粒徑在10-1000nm的膠體給藥系統，得到納米粒制劑。不僅可以提高藥效，降低藥物的毒副作用，還能實現癌細胞的主動、被動靶向，克服癌細胞的多藥耐藥性，且具有環境響應性。傳統納米粒進入體內，容易被體內網狀內皮系統的吞噬細胞吞噬，從而使藥物從血液中排除以及在單核噬菌系統器官(如肝、脾)中富集，使得藥物的療效受到極大限制。親脂性的聚己內酯是具有良好的生物相容性生物降解性，在藥物載體領域具有廣泛應用。親水性的聚乙二醇功能化的聚合物納米粒作為載體，聚乙二醇處于納米粒的表面，可以避免體內網狀內皮系統的吞噬細胞的吞噬，從而大大延長藥物在體內的循環時間，提高藥物的體內生物利用度。

線-樹形聚合物是一端為線形結構，另一端為樹形結構的聚合物。與線形聚合物相比，具有空穴結構的線-樹形聚合物更適宜小分子化合物包載。如果由親脂性或親水性線形結構和親水性或親脂性樹形結構片段構成了線-樹形聚合物，則該聚合物會呈兩親的性質。在水環境中，該類聚合物同樣會發生自組裝，形成核-殼結構聚集體，其中親脂段處于內核，親水結構片段處于外殼，親脂性藥物與該類聚合物親脂段相互作用而處于內核，從而增加親脂性藥物的水溶性。

就目前姜黃素的載體研究來看，被研究的載體包含線形和星形單甲氧基聚乙二醇-聚己內酯，線-樹形單甲氧基聚乙二醇-聚己內酯尚未見報道。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種姜黃素納米粒的制備工藝及配方，所制得的制劑能作為靜脈給藥或口服給藥的劑型。

本發明中涉及的線-樹形單甲氧基聚乙二醇-聚己內酯聚合物結構如下：

聚合物的制備參照文獻制得(Lu,D.D.,et al.Journal of Polymer Science Part A:Polymer Chemistry,2008,46(11),3802-3812；Lee,H.,et al.Biomacromolecules,2005,6(6),3119-3128；Oh,J.M.,et al.Polymer,2009,50(25),6019-6023)，具體操作如下：

單甲氧基聚乙二醇-2000(20g，10mmol)，金屬鈉(2.3g，100mmol)溶于四氫呋喃(60mL)中，于氮氣氛圍下60℃反應10h。加入環氧氯丙烷(5.55g，60mmol)，同溫條件下反應10h，冷卻至室溫，過濾，真空旋轉蒸發得單甲氧基聚乙二醇縮水甘油醚。

將上述所得單甲氧基聚乙二醇縮水甘油醚與10％氫氧化鈉(140mL，389mmol)混合，80℃反應10h。真空旋轉蒸發至干，加入乙腈(100mL)溶解殘余物，過濾，真空旋轉蒸發有機溶劑得二羥基單甲氧基聚乙二醇。重復上述過程，制得四羥基單甲氧基聚乙二醇，為白色粉末狀固體。

四羥基單甲氧基聚乙二醇(5g)用甲苯(60mL)與于140℃油浴中回流帶水4h，蒸出甲苯，依次加入干燥的二氯甲烷(20mL)、2mol/L鹽酸乙醚(4.8mL)和不同質量比(與四羥基單甲氧基聚乙二醇相比)的己內酯，室溫反應24h，蒸出溶劑，加入無水乙醚(100mL)沉淀，過濾得白色線-樹形MPEG-PCL聚合物。