[發明專利]一種合成(R)-沙美特羅的方法

無效

• 申請號: 201310400022.2
• 申請日: 2013-09-05
• 公開（公告）號: CN103435505A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 朱紅軍;李煒;黃海;何廣科;金曉東;劉宇劍;朱曉林
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07C217/10
• 分類號: C07C217/10;C07C213/00;C07D319/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種合成(R)-沙美特羅的方法，其特征在于：第一步摩爾比為1：1-1：7的對羥基苯甲醛與多聚甲醛，在溶劑濃鹽酸、稀硫酸-氯化氫或硼酸-氯化氫其中的一種中，于25-100℃下反應2-8小時，得到4-羥基-3-羥甲基苯甲醛2；第二步為化合物2與2,2-二甲氧基丙烷反應得到2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧雜環己烯-6-甲醛3；第三步化合物3，三甲基氰硅烷及催化劑在溶劑笨、甲苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃或乙腈其中的一種中，于-40-80℃下反應2-48小時得到(R）-2-(2，2-二甲基-4H-笨并[d][1,3]二氧雜環己烯-6-基）-2-羥乙腈4；第四步摩爾比為1：1-1：4的化合物4與還原劑四氫鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、雷尼鎳-氫氣或硼烷，在溶劑四氫呋喃或乙醚其中的一種中，于0-60℃下反應4-12小時得到(R）-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧雜環己烯-6-基)乙醇5；第五步摩爾比為1：1-1：3的化合物5與甲磺酸[6-(4苯基丁氧基)己]酯在碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、吡啶、二乙胺或二異丙基乙胺其中的一種縛酸劑的作用下，在溶劑四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇中，于25-70℃下反應1-24小時得到(R)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧雜環己烯-6-基)-2-((6-(4-苯基丁氧基)己基）氨基）乙醇6；第六步摩爾比為1：0.5-1：4的化合物6與酸催化劑鹽酸、硫酸、磷酸、羥基乙酸、檸檬酸或酒石酸其中的一種，在溶劑乙腈、乙腈-水、四氫呋喃-水、乙二醇或異丙醇其中的一種中，于0-100℃下反應0.008-1小時得到(R)-沙美特羅7。

2.一種如權利要求1中所述的化合物4的合成方法，其特征在于：所用催化劑由手性催化劑(S)-BINOLAM·AlCl，Ph₃PO和分子篩組成，該手性催化劑及其前體(S)-BINOLAM分別具有如下結構特征：

化合物3，三甲基氰硅烷，(S)-BINOLAM·AlCl和Ph₃PO的摩爾比為1：1：0.01：0.1-1：5：0.1：1，每摩爾化合物3添加0.01-1g分子篩，分子篩為或型，該前體(S)-BINOLAM在本法合成(R)-沙美特羅的過程中可以回用。