[發明專利]一種喹啉類化合物的合成方法

有效

• 申請號: 201310399186.8
• 申請日: 2013-09-05
• 公開（公告）號: CN103467373A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 陳本順;周長岳;江濤
• 申請（專利權）人: 南京歐信醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D215/14
• 分類號: C07D215/14
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 張慧清

技術領域

本發明涉及化學領域，特別涉及化合物的制備領域，更為具體的說是涉及一種喹啉類化合物的合成方法。

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背景技術

式Ⅰ化合物???????????????????????????????????????????????是一種重要的藥物中間體，目前常用的合成方法如下所示：

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為了提高收率，使得這一反應更適合于工業化生產，目前研究重點一直放在由酯還原為醇的還原體系反應條件上，先后公開了二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)的甲苯溶液為還原劑、LiAlH₄為還原劑、KBH₄/ZnCl2(3eq./1.5eq.)為還原劑等不同的還原體系。

上述方法所用的還原劑DIBAL-H與LiAlH₄價格昂貴、易燃易爆且須苛刻的無水條件，而KBH4/ZnCl2體系還原劑用量太大且收率欠佳。以上這些方法均不適合大規模工業化生產。

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發明內容

本發明的目的在于尋找一種原料成本低、產率高、反應條件較為寬松，適合于工業化生產的式Ⅰ所示喹啉類化合物的合成方法。

具體的技術方案為：

一種喹啉類化合物的合成方法，所述的喹啉類化合物是指具有式Ⅰ所示結構的化合物，

其特征是包括以下步驟：

（1）??將式Ⅱ所示化合物在酸性添加劑中溶解后，在有機溶劑中與式Ⅲ所示化合物在70℃—100℃的溫度條件下，反應制備得到式Ⅳ所示化合物；所述有機溶劑獨立且任意的選自異丙醇、乙腈、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、甲苯、醋酸中的一種或相溶的幾種；所述酸性添加劑獨立且任意地選自硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸中的一種；優選，甲磺酸、乙腈體系。；

（2）????將式Ⅳ所示化合物在硼氫化物的酸性還原體系中發生還原反應，形成式Ⅰ所示化合物，所述硼氫化物的酸性還原體系是由硼氫化物、酸以及有機溶劑組成；所述硼氫化物為硼氫化鈉或者硼氫化鉀中的一種，所述酸為硫酸、三氟化硼乙醚中的任意一種，所述溶劑為四氫呋喃、叔丁基甲基醚、乙醚、異丙醚、甲苯中的任意一種；所述還原反應的溫度為30℃—50℃；

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2、進一步地，所述步驟（1）中，式Ⅱ化合物：式Ⅲ化合物的摩爾比為1：（1-2）；酸性添加劑的用量以物質的量計少于或者等于式Ⅱ化合物。

3、同時，我們還公開了所述步驟（1）中反應體系為回流反應體系。

4、更進一步地，所述步驟（2）中，式Ⅳ化合物：硼氫化物：酸的摩爾比為1：（1-3）：（1-1.5）。

5、同時，我們還進一步公開了，所述步驟（2）中反應體系為回流反應體系。

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?本發明所公開的技術方案，避免了需要苛刻使用條件的還原劑的應用，不僅降低了成本，而且實用、安全。同時，由于本發明所公開的反應條件要求較低，無需無水無氧等條件，因此更適合于工業化生產，為式Ⅰ化合物的工業化生產、應用提供了基礎。

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具體實施方式

實施例1

在250mL反應瓶中將式Ⅱ化合物6g加入80mL鄰二氯苯中，攪拌，充分溶解，滴加2.8g甲磺酸，充分作用后，過濾，取沉淀。將所得沉淀加入到20mL乙腈溶劑中，加入4.8g?式Ⅲ化合物，體系加熱到75℃，TLC監控原料反應完畢，除去回流裝置，蒸發去除大約20ml乙腈，得到濃縮品。向濃縮品中加入60mL乙酸乙酯，然后再加入30ml水洗滌，靜置，取乙酸乙酯層濃縮，得到8.1g產品即式Ⅳ化合物，收率95%。

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實施例2