[發明專利]一種含紫杉烷類化合物的藥物制劑

有效

• 申請號: 201310396424.X
• 申請日: 2013-09-03
• 公開（公告）號: CN103446042A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 葉英;朱建雄
• 申請（專利權）人: 力品藥業（廈門）有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/12;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 廈門市首創君合專利事務所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭

技術領域

本發明涉及一種紫杉烷類化合物的口腔粘膜或舌下粘膜給藥及其制備方法，這種給藥方法能夠用于治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌。

背景技術

紫杉烷類化合物是重要的抗癌癥化療藥物之一。其代表藥包括多西他賽、紫杉醇、卡巴他賽、紫杉醇衍生物、紫杉醇納米制劑、紫杉醇前體藥物、紫杉醇脂質復合物、紫杉醇聚合物等。

在美國，紫杉醇已批準用于臨床抗癌一線藥物，常用于治療晚期卵巢癌，乳腺癌，非小細胞肺癌和艾滋病相關的卡波西肉瘤。由于紫杉醇微溶于水，開發成注射液和輸液時，易產生較大的問題。比如：市場上一些制劑使用蓖麻油（聚氧乙烯氫化蓖麻油）來增強紫杉醇的水溶性，但是由于聚氧乙烯氫化蓖麻油具有毒性，在滴注時易產生血管擴張，呼吸困難，昏睡，低血壓，甚至死亡（羅文斯基等人通過犬試驗，已驗證含聚氧乙烯氫化蓖麻油制劑滴注時產生的不良反應。參見羅文斯基等“Taxol:a?novel?investigational?antimicrotubule?agent”《癌癥研究》82期1247-1259頁（1990））(Rowinsky?et?al,J.Natl.Cancer?Inst.82:1247-1259(1990))。

多西他賽（N-脫苯甲酰基-N-叔丁氧基羰基-10-脫乙酰紫杉醇）是抗腫瘤活性成分之一，其商品名為泰索帝（羅納普朗克）（Rhone-Poulenc?Rorer），具有抗多種惡性腫瘤作用。目前已批準用于治療局部晚期或轉移性乳腺癌，非小細胞肺癌，激素難治性前列腺癌和晚期胃癌患者。

泰索帝含有40mg/ml多西他賽和1040mg/ml聚山梨酯80，靜脈滴注時需用13%乙醇水溶液稀釋。但是臨床研究表明，泰索帝易產生（急性）過敏反應，其主要原因為聚山梨酯80中的氧化產物和油酸引起組胺釋放（參見洛倫茲等“Histamine?release?and?hypotensive?reactions?in?dogs?by?solubilizing?agents?and?fatty?acids:Analysis?of?various?components?in?cremophor?El?and?development?of?a?compound?with?reduced?toxicity”《Agents?Actions》12期64-80頁（1982）和伯格等“Contact?allergenic?activity?of?Tween?80before?and?after?air?exposure”《毒性皮炎》37期9-18頁（1997））(Lorenz?et?al,Agents?Actions,12:64-80(1982)；Bergh?et?al,Contact?Dermatitis,37:9-18(1997))。據報道：聚山梨酯80通過增加血漿粘度，使紅細胞形態發生變化。該報道為多西他賽產生的心血管副作用及其機理研究提供了幫助（參見馬克等“Commercial?taxane?formulations?induce?stomatocytosis?and?increase?blood?viscosity”《藥理學》134期1207-1214頁(2001))(Mark?et?al,Br.J.Pharmacol,134:1207-1214(2001))。

卡巴他賽為紫杉烷類化合物之一，來源于紅豆杉可再生部位。其藥理作用是卡巴他賽與微管蛋白結合，促進微管的形成，使微管穩定，從而阻礙細胞的有絲分裂和間期細胞功能的發揮，抑制腫瘤細胞增殖。

卡巴他賽的商品名為該藥聯合強的松治療轉移性激素非依賴性前列腺癌患者優于多西他賽。是一種藥物組合，（a）一種注射劑，每1.5ml聚山梨酯80含有60mg卡巴他賽;（b）其稀釋劑含有約5.7ml13％（w/v）乙醇水溶液。注射劑在給藥前，需稀釋至含卡巴他賽濃度為10mg/ml的溶液，然后使用0.9％注射用氯化鈉溶液或5％葡萄糖溶液，置不含聚氯乙烯容器中，進一步稀釋至250ml。

多西他賽和紫杉醇作為常用的抗癌藥物，已廣泛用于治療多種癌癥。然而，在治療過程中，易產生耐藥性，全身毒性，以及抑制中樞神經系統，因此，極大限度地影響該藥的使用。拉洛他賽是一種半合成紫杉烷類衍生物，體內外活性研究表明，拉洛他賽能夠抵抗常用紫杉烷類腫瘤藥和多重腫瘤藥產生的耐藥性。由于拉洛他賽具有廣泛的藥理活性，良好的抗耐藥作用和明確的中樞神經系統作用機理。因此，拉洛他賽已批準臨床試驗研究。