[發明專利]帕瑞昔布鈉無水化合物

有效

• 申請號: 201310395826.8
• 申請日: 2013-09-04
• 公開（公告）號: CN104418818B
• 公開（公告）日: 2017-01-11
• 發明（設計）人: 嚴潔;李軒
• 申請（專利權）人: 天津漢瑞藥業有限公司
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08;A61K31/42;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及帕瑞昔布鈉無水化合物及其制備方法，本發明還涉及使用這種化合物的組合物制造治療環氧化酶-2（COX-2）介導病癥的藥物中的應用。

背景技術

疼痛是一種復雜的生理心理活動，是臨床上最常見的癥狀之一。它包括傷害性刺激作用于機體所引起的痛感覺，以及機體對傷害性刺激的痛反應。痛覺可作為機體受到傷害的一種警告，引起機體一系列防御性保護反應，是危險信號的象征，促使人們緊急行動，避險去害。手術后疼痛是指手術后發生的急性疼痛，通常為傷害性疼痛，一般持續7天以內，是臨床上常見和需緊急處理的疼痛。手術后疼痛是機體對疾病本身和手術創傷所致的一種復雜的生理反應，盡管此種疼痛持續時間較短，但較劇烈，尤其是創傷大的手術，易給患者造成精神上的打擊，而且還影響全身各系統的功能，可引起一些嚴重的并發癥，甚至造成嚴重意外或危及患者的生命。

非甾體類抗炎藥（NSAIDs）廣泛用于治療炎癥和疼痛，此類藥物的共同作用機理是抑制體內前列腺素的合成。優點是無成癮性，鎮痛效果中等；缺點是刺激胃腸道，易引起胃粘膜出血或誘發潰瘍。可應用于小手術，但對創傷性疼痛和內臟痛無效。常用注射用鎮痛藥物中，對乙酰氨基酚注射液（推薦劑量為1000mg/6小時或650mg/4小時）和布洛芬注射液（推薦劑量為400mg-800mg/6小時）副作用較小，但給藥劑量較大，有效性較差；酮咯酸、氟比洛芬酯、氯諾昔康作為非選擇性COX抑制劑，有嚴重胃腸道不良反應，并影響腎功能，且其抗血小板聚集作用增加了傷口出血的危險。昔布類藥物作為高度選擇性COX-2抑制劑，因對胃腸道影響小且不抑制血小板的功能而得到廣泛推廣，但有時病人無法吞服，或臨床需要快速起效，如手術后特別是胃腸道手術后急性疼痛病人，塞來昔布作為口服藥物并不能滿足臨床需求。而帕瑞昔布作為第一種昔布類注射劑主要應用于術后急性疼痛、不能口服病人的治療。

注射用帕瑞昔布鈉是由輝瑞公司研制開發的第一個可靜脈給藥(IV)?和肌肉注射(IM)的特異性的COX-2抑制劑，2002年3月歐洲上市，商品名：特耐^?，批準上市規格為20mg及40mg。注射用帕瑞昔布鈉用于手術后疼痛的短期治療。

帕瑞昔布鈉，分子式：C₁₉H₁₇N₂O₄SNa，結構式如下：

帕瑞昔布鈉結構式

化學名稱：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺鈉鹽

??專利US5932598中公開了合成帕瑞昔布鈉的方法，但該專利僅公開了其熔點為271.5-272.7℃，對帕瑞昔布鈉的結晶結構未進行表征。一般來講，無水的非溶劑化形式的物理穩定性優于溶劑化物和水合物，因此本領域需要帕瑞昔布鈉的無水、非溶劑化晶型。

本發明在大量實驗的基礎上得到的帕瑞昔布鈉晶體，具有的優點：純度高，最大雜質小于1‰；光學純度高，穩定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。

發明內容

本發明的一個目的，公開了一種帕瑞昔布鈉無水化合物晶體。

本發明的另一個目的，公開了帕瑞昔布鈉無水化合物晶體的制備方法。

本發明的又一個目的，公開了包含帕瑞昔布鈉無水化合物的藥物組合物。

本發明還公開了帕瑞昔布鈉無水化合物在制造治療COX-2介導的病癥的藥物中的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明提供了一種帕瑞昔布鈉無水化合物（式Ⅰ所示）

（Ⅰ）

該帕瑞昔布鈉無水化合物晶體，采用D/Max-2500.9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu?Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下：

?

本發明中2θ?值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。

紅外光譜圖測定時儀器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中國藥典之規定。

該晶型紅外光譜圖(KBr壓片法測定）,?在3242.09±5?cm^-1、3034.55±5?cm^-1、1337.58±5?cm^-1和1064.18±5cm^-1處有特征峰。