[發明專利]用于治療擴張型心肌病的免疫吸附劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201310393958.7
• 申請日: 2013-09-03
• 公開（公告）號: CN103446590A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 董凡
• 申請（專利權）人: 珠海健帆生物科技股份有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/7056;A61P9/04
• 代理公司: 珠海智專專利商標代理有限公司 44262
• 代理人: 紀紹梅

技術領域

本發明涉及一種用于血液凈化的免疫吸附劑及其制備方法，特別是用于治療擴張型心肌病的免疫吸附劑及其制備方法。

背景技術

據估計，擴張型心肌病(DCM)的年診斷率約為8/10?萬，患病率約為37/10?萬，在我國預計患者有50萬人以上，其中半數患者年齡在55?歲以下，?5年生存率僅40%?。DCM的特點是以左心室(多數)或右心室有明顯擴大，且均伴有不同程度的心肌肥厚，心室收縮功能減退，以心臟擴大、心力衰竭、心律失常、栓塞為基本特征。

近年來，科學家通過對DCM?臨床和發病機制的研究發現,?自身抗體介導的免疫過程引起分子水平上的心肌細胞結構和功能紊亂，是引發DCM發病的重要機理之一。DCM患者的血清可檢測出多種抗心肌的自身抗體，如抗β1?腎上腺素能受體抗體、抗M2膽堿受體抗體和抗肌球蛋白抗體等，這些抗體會擾亂心肌細胞的正常生理活性，同時這些抗體可以經由補體激活途徑以及通過與自身抗原結合形成免疫復合物的途徑而對組織產生直接損傷?；趯CM的免疫發病機制的認識逐漸加深，免疫抑制劑治療、血漿置換療法和免疫吸附療法等免疫相關治療方法也不斷引入到DCM的治療中。

免疫吸附療法是近年來發展起來的一種新的血液凈化方法，它通過體外循環，利用抗原-抗體免疫反應或物理化學作用除去血漿中的致病性自身抗體或免疫復合物等致病因子，從而達到治病或減輕癥狀的目的。對于DCM患者，可以通過免疫吸附療法清除患者體內的抗β1?腎上腺素能受體抗體、抗M2膽堿受體抗體和抗肌球蛋白重鏈抗體等多種抗心肌的自身抗體從而減少其對心肌的損傷。

費森尤斯醫療的Immunosorba蛋白A免疫吸附劑可以用于治療擴張型心肌炎。有研究報道證實采用蛋白A免疫吸附柱治療DCM患者后，可以增加左心室射血分數和心指數，降低左室直徑，改善血流動力學。但是，蛋白A免疫吸附劑價格昂貴，治療成本過高。另外，蛋白A免疫吸附劑采用硫柳汞溶液作為保存液，容易造成患者汞中毒。美國FDA的一起不良反應報道（Model?Number?9797200）中顯示一名患者在使用費森尤斯公司的immunoadsorba?column（蛋白A免疫吸附劑）治療一段時間后，其體內血液中汞含量達到107?ug/L。此外，任何免疫吸附劑的配基都存在脫落的可能，而蛋白A作為一種有生物活性的蛋白質，其作為配基一旦脫落容易造成免疫性反應，存在潛在的治療隱患。因此蛋白A免疫吸附劑存在價格昂貴、配基的穩定性差等缺點，同時蛋白A作為一種有生物活性的蛋白質，其配基脫落容易造成免疫性反應

綜上，有必要開發更多新的用于治療擴張型心肌病的免疫吸附劑。

發明內容

本發明要解決的技術問題之一是提供一種新的可用于治療擴張型心肌病的免疫吸附劑。

為解決上述技術問題，本發明提供的技術方案為：用于治療擴張型心肌病的免疫吸附劑，包括作為吸附劑基質的多孔高分子載體和利用化學交聯固定在所述載體表面的配基，其中，所述配基為3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸鈉鹽。

本發明用于治療擴張型心肌病的免疫吸附劑可以安全、高效和有選擇性地吸附體液中（例如血液、血漿）的抗β1?腎上腺素能受體抗體、抗M2膽堿受體抗體和抗肌球蛋白抗體等多種抗心肌的自身抗體，且價格便宜。3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸鈉鹽是一種同時含有吲哚基疏水基團和吡喃葡萄糖醛酸負電荷基團的物質，其中吡喃葡萄糖醛酸基團中的羥基可以作為活性點與載體通過化學鍵鍵合，3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸鈉鹽配基可以通過電荷誘導作用和疏水作用達到對致病性抗體和循環免疫復合物的吸附作用。3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸鈉鹽作為一種糖類物質，安全無毒，由于其不屬生物活性物質，即使作為配基脫落亦不會造成免疫性反應。此外，相對生物活性物質高昂的生產成本，3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸鈉鹽作為配基的免疫吸附劑，成本低廉，易于保存。固載3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸鈉的吸附劑只需保存在滅菌注射用水中即可，不會引入其它毒害物質。

另一技術方案為，3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸鈉鹽配基的固載量至少為40μmol/mL。

另一技術方案為，3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸鈉鹽配基的固載量為40－60μmol/mL。

另一技術方案為，多孔高分子載體采用親水性天然高分子材料。由于親水性天然高分子材料本身不會對蛋白質產生吸附，因此不會造成凝血機制激活等不良反應，具備優秀的血液相容性。本發明中的親水性天然高分子材料可以是瓊脂糖、纖維素、殼聚糖等。