[發明專利]一種尼莫地平/川芎嗪雙載藥PLGA納米粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201310393320.3
• 申請日: 2013-09-02
• 公開（公告）號: CN103494820A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 李范珠;何雯潔;王國偉;魏穎慧;郭曼曼;徐駿軍
• 申請（專利權）人: 浙江中醫藥大學
• 主分類號: A61K31/4965
• 分類號: A61K31/4965;A61K9/16;A61K47/34;A61P9/10;A61K31/4422
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 趙芳;徐關壽

（一）技術領域

本發明涉及一種尼莫地平/川芎嗪雙載藥PLGA納米粒（NMD/TMP-PLGA-NPs）及其制備方法。

（二）背景技術

尼莫地平（Nimodipine，NMD）為一類二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，通過擴張腦小動脈及提高腦內血流量治療腦血管疾病。但NMD水溶性較差，市售NMD注射液主要通過乙醇溶解藥物，具有一定的刺激性；臨床使用的NMD口服制劑生物半衰期短，首過作用強，生物利用度僅有5%～13%；同時，NMD作為P-glycoprotein（P-gp）的底物，易受血腦屏障（blood-brain?barrier，BBB）上P-gp外排作用影響，致使其腦內濃度較低，限制了其在腦血管疾病發作時的治療效果。川芎嗪（Tetramethylpyrazine，TMP）為一類吡嗪類生物堿，其藥理作用主要體現在改善供血和保護缺血組織。研究表明，TMP可下調P-gp的表達，限制細胞內P-gp底物的外排；并且可抑制P-gp的ATP酶活性，從而抑制P-gp的功能，增加血腦屏障通透性，有利于藥物進入腦組織。因此將TMP與NMD合用，有望提高NMD腦內濃度，但NMD和TMP簡單合用仍存在藥物半衰期短，須頻繁給藥的問題，并且短時內TMP濃度過高可能會導致腦內NMD濃度過高，對正常細胞或組織產生毒性。

（三）發明內容

本發明目的是為解決現有技術中NMD和TMP簡單合用時存在的不足，提供一種尼莫地平/川芎嗪雙載藥PLGA納米粒及其制備方法。

一種尼莫地平/川芎嗪雙載藥PLGA納米粒，由如下方法制得：精密稱取質量之比為1：5～20：40～60的尼莫地平（NMD）、磷酸川芎嗪（TMP）和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA），溶于丙酮中，作為有機相；質量濃度0.5～1.0%的PVA水溶液作為水相；在攪拌下將有機相緩慢滴入水相中，滴畢，40～50℃恒溫繼續攪拌2～4h，揮去有機溶劑，離心，沉淀用蒸餾水洗滌2～3次后凍干，即得所述尼莫地平/川芎嗪雙載藥PLGA納米粒。所述PLGA分子量在10000～50000Da之間，優選為20000Da，所述PVA分子量在在10000～50000Da之間，優選為13000～23000Da。

優選的，所述尼莫地平、磷酸川芎嗪和聚乳酸-羥基乙酸質量之比為1：10：50。

納米粒（nanoparticles，NPs）是一種新型藥物載體，具有緩慢釋放藥物、降低毒副作用等優點。本發明將NMD與TMP共同包載于NPs中可延緩藥物釋放，避免NMD強肝首過效應，降低因短時TMP濃度過大引起的細胞或組織毒性，在有效發揮聯合用藥優勢的同時克服其不足。

本發明還涉及制備所述的尼莫地平/川芎嗪雙載藥PLGA納米粒的方法，所述方法包括：精密稱取質量之比為1：5～20：40～60的尼莫地平、磷酸川芎嗪和聚乳酸-羥基乙酸共聚物，溶于適量丙酮中，作為有機相；質量濃度0.5～1.0%的PVA水溶液作為水相；在攪拌（500～800r·min^-1）下將有機相緩慢滴入水相中，滴畢，40～50℃恒溫繼續攪拌2～4h（500～800r·min^-1），揮去有機溶劑，10000～15000r·min^-1離心20～30min，取沉淀用蒸餾水洗滌2～3次后凍干，即得所述尼莫地平/川芎嗪雙載藥PLGA納米粒。

優選的，所述尼莫地平、磷酸川芎嗪和聚乳酸-羥基乙酸用量之比為1：10：50。

優選的，所述丙酮用量為2～10mL/mg尼莫地平，水相體積為有機相體積的5～20倍。

本發明的有益效果主要體現在：本發明以PLGA為載體材料，將P-gp抑制劑TMP和NMD聯合應用制備了NMD/TMP-PLGA-NPs，在避免簡單合用存在的藥物半衰期短、易產生細胞毒性等不足的同時抑制了P-gp外排作用，促進了NMD向組織的分布，與單載藥納米粒相比具有一定優勢。

（四）附圖說明

圖1為NMD/TMP-PLGA-NPs透射電鏡照片（×60000）；

圖2為NMD/TMP-PLGA-NPs粒徑分布；

圖3為NMD/TMP-PLGA-NPs?Zeta電位；

圖4為NMD、TMP體外釋藥曲線（n=3）；

圖5為空白大鼠血漿（A），空白大鼠血漿加NMD標準溶液（B），尾靜脈給藥NMD/TMP-PLGA-NPs后大鼠血漿樣品（C）高效液相色譜圖；