[發明專利]酮洛芬溶液及其制備方法

無效

• 申請號: 201310389006.8
• 申請日: 2013-08-31
• 公開（公告）號: CN103432067A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 羅永煌;王帥;譚明國;羅雷;王蘭周;楊游;龍飛;吳夢婉
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/192;A61K47/12;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 北京同恒源知識產權代理有限公司 11275
• 代理人: 趙榮之

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及一種酮洛芬制劑及其制備方法。

背景技術

酮洛芬（ketoprofen）又名酮基布洛芬，化學名為3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸，在水中幾乎不溶，極易溶于甲醇，易溶于乙醇、丙酮或乙醚。酮洛芬是一種非選擇性的非甾體類抗炎藥（NSAIDs），且被公認為是NSAIDs中最安全的藥物之一，具有抗炎、鎮痛和解熱的作用，臨床用于術后疼痛，急性腎絞痛，各種輕度、中度癌痛（重度癌痛時可作為阿片類鎮痛劑的輔助用藥），痛風發作引起的疼痛，風濕性及類風濕性關節炎，強直性脊椎炎，骨關節炎等。按照世界衛生組織（WHO）推薦的三階梯止痛法，對于輕度、中度癌痛，宜首選酮洛芬等NSAIDs。

目前，國內市場上銷售的酮洛芬制劑主要有普通片、分散片、膠囊劑和混懸劑等，尚無口服溶液劑及溶液型注射劑上市。由于酮洛芬在水中幾乎不溶，難以制成溶液劑型。為提高酮洛芬的水溶性，進一步擴大酮洛芬的應用范圍，國內不少學者在從事這方面的研究：

中國專利申請CN1260172A公開了一種右旋酮洛芬注射劑，以碳酸鈉為助溶劑。但該注射劑用生理鹽水或5%葡萄糖注射液等偏酸性溶液進行稀釋時會產生CO₂氣體，若排氣操作不當可能造成藥液的污染，若輸液過程中CO₂氣泡進入患者血液則可能形成氣體栓塞。

中國專利申請CN1376670A將酮洛芬與精氨酸經化學反應生成復鹽后再制備成凍干粉針，不僅生產過程復雜，需要真空冷凍干燥技術及設備，生產成本高，更重要的是，由于該產品堿度較高，在中性或偏酸性注射溶媒如氯化鈉溶液或葡萄糖溶液中極易析出結晶。

中國專利申請CN101077336A將堿性助溶劑（L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、L-賴氨酸、D-賴氨酸、DL-賴氨酸或氨丁三醇）與酮洛芬（或右旋酮洛芬）分別溶解于水及有機溶劑（乙醇、丙酮、異丙醇或甲醇）中，再將二者混合反應生成復鹽，最后制備成凍干粉針劑。但所得粉針劑中有有機溶媒殘留，對人體有毒副作用。

中國專利申請CN102885766A公開了一種右旋酮洛芬注射液，也是將精氨酸與右旋酮洛芬經化學反應生成復鹽后再制備成注射液，用檸檬酸或氫氧化鈉調節pH值至6～9。但該方法只適用于右旋酮洛芬，而目前市售右旋酮洛芬原料藥均為口服級別，將其制成制劑直接靜脈注射易產生不可控的后果，因此，需對口服級右旋酮洛芬原料藥進行精制（用有機溶媒重結晶），不僅使生產成本增加，費時費力，還有可能增加環境污染。

中國專利申請CN1621034A與CN1264505C公開了一種酮洛芬凍干粉針劑，采用氫氧化鈉為助溶劑，注射使用時對人體刺激性較大。而且，與溶液型注射劑相比，凍干粉針劑的生產工藝復雜，生產環境與設備要求高；非最終滅菌制品，無菌保障水平低；需用注射溶媒溶解后才能使用，使用不方便且增加染菌機會。

中國專利申請CN1709232A將酮洛芬或酮洛芬酯制備成可注射使用的脂質微球乳劑，不僅制備工藝復雜，成本高，而且生產難度大，乳滴大小及其分散均勻度難以控制，所得乳劑在貯存過程中易發生分層、絮凝、轉相、合并、破裂和酸敗等變化。

目前，國外上市的酮洛芬或右旋酮洛芬注射劑有酮洛芬精氨酸注射劑、酮洛芬賴氨酸注射劑和右旋酮洛芬氨丁三醇注射劑。其中，酮洛芬精氨酸注射劑和酮洛芬賴氨酸注射劑均含有苯甲醇，苯甲醇有止痛作用，但易產生溶血等不良反應，因此，上述兩種注射劑只適于肌肉注射給藥，而不能靜脈滴注給藥。此外，文獻還報道，酮洛芬精氨酸注射劑在滅菌后和稀釋時有產生乳光的傾向。而右旋酮洛芬氨丁三醇注射劑中的氨丁三醇，對血管及血管外組織有較強的刺激性，靜滴可引起血栓形成或靜脈炎，靜滴時若漏出血管外，可引起組織壞死。

由此可見，酮洛芬的口服溶液劑及溶液型注射劑還有待進一步研究。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的之一在于提供一種酮洛芬溶液，既可制成口服溶液劑，又可制成溶液型注射劑（包括小劑量注射液和靜脈輸液），處方先進，產品質量穩定、安全、有效；目的之二在于提供該酮洛芬溶液的制備方法，工藝簡單，重復性好，成本低廉。

為達到上述目的，經研究，本發明提供如下技術方案：

1.酮洛芬溶液，每100mL由以下成分組成：酮洛芬0.01～1g，醋酸鈉0.1～10g，冰醋酸調節pH值為5.5～6.5，余量為注射用水。

優選的，每100mL酮洛芬溶液由以下成分組成：酮洛芬0.1g，醋酸鈉2g，冰醋酸調節pH值至6.0，余量為注射用水。