[發明專利]銀杏內酯B衍生物在制備預防或治療肺動脈高壓藥物中的應用

無效

• 申請號: 201310388526.7
• 申請日: 2013-08-29
• 公開（公告）號: CN104415030A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 秦引林;陳濤
• 申請（專利權）人: 江蘇柯菲平醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P9/12;A61P11/00
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技術領域

本發明涉及銀杏內酯B衍生物在醫藥中的新用途，具體地說是在制備預防或治療肺動脈高壓藥物中的新應用。屬于醫藥技術領域。

背景技術

肺動脈高壓是各種原因引起的靜息狀態下右心導管測得的肺動脈平均壓(mean?pulmonary?arterial?pressure，mPAP)≥25mmHg的一組臨床病理生理綜合征。肺動脈高壓可以作為一種疾病而獨立存在，更常見的是很多疾病進展到一定階段的病理生理表現。由于肺血管重塑引起肺循環血流動力學改變，最終可導致右心衰竭，甚至死亡。肺動脈高壓是我國臨床常見疾病，其致殘和致死率頗高，也是嚴重危害患者身心健康，增加社會醫療負擔的重大疾病。

這種疾病平均發病年齡是36歲，75％患者集中于20～40歲年齡段，還有15％患者年齡在20歲以下，幾歲的孩子也會發病。肺動脈高壓患者75％病人死于診斷后的5年內，癥狀出現后平均生存期為1.9年；有右心衰表現者，平均生存時間小于1年。隨著治療手段的進步，患者生存時間在逐年增加。及時早期診斷治療可使20％病人的病情穩定，甚至痊愈。

肺動脈高壓主要累及肺動脈和右心，表現為右心室肥厚，右心房擴張。肺動脈主干擴張，周圍肺小動脈稀疏。肺小動脈內皮細胞、平滑肌細胞增生肥大，血管內膜纖維化增厚，中膜肥厚，管腔狹窄，閉塞，扭曲變形，呈叢狀改變。肺小靜脈也可以出現內膜纖維增生和管腔阻塞。IPAH特征性的病理改變為肺小動脈管壁增厚，可涉及中層、內膜和外膜。有肺小動脈閉塞、向心性內膜增厚的改變。較大的血管可有叢狀損傷和偏心性內膜增厚。肺動脈高壓與肺動脈管壁增厚，管腔狹窄和原位血栓形成的聯合效應有關。

2009年歐洲心臟病學會和歐洲呼吸病學會(ESC／ERS)發布的《肺動脈高壓診治指南》采用2008年在Dana?Point制定的肺動脈高壓臨床分類，將肺動脈高壓分為五類

1.動脈性肺動脈高壓(pulmonary?arterialhypertensio，PAH)

2.左心疾病所致肺動脈高壓

3.肺部疾病或低氧血癥所致肺動脈高壓

4.慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronicthromboembolic?pulmonary?hypertension，CTEPH)

5.不明機制和(或)多種機制所致肺動脈高壓

10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內酯B(結構式如式1所示)是一種銀杏內酯B的衍生物，秦引林等在專利(公開號CN1749257A)中報道了這種化合物的相關情況。

10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內酯B是傳統的銀杏提取物銀杏內酯的提取物銀杏內酯B的衍生物，跟銀杏內酯B比較，其具有自己獨特的活性作用作用，并且在心腦血管領域有著廣泛的應用。文獻報道其作用主要體現在比銀杏內酯B更高的抗血小板活化因子(PAF)活性；有抗血小板聚集與粘附的作用；抗氧化損傷作用；作為氧化還原酶抑制劑，有抗炎的作用；神經細胞保護作用，對腦卒中有著保護作用。

目前，關于10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內酯B在肺動脈高壓治療藥物領域中的應用尚未見相關報道。

發明內容

本發明提供了一種10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內酯B的制藥方面的新用途，即在制備預防或治療肺動脈高壓藥物中的應用。

本發明還提供了化合物10-O-(N，N-二甲胺基乙基)-銀杏內酯B在制備預防或治療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓藥物中的應用。

本發明還提供了化合物10-O-(N，N-二甲胺基乙基)-銀杏內酯B在制備預防或治療低氧血癥所致肺動脈高壓藥物中的應用。

本發明還提供了化合物10-O-(N，N-二甲胺基乙基)-銀杏內酯B在制備預防或治療肺部疾病所致肺動脈高壓藥物中的應用。其中肺部疾病包括慢性阻塞性肺疾病、肺間質性疾病和其他伴有通氣障礙的肺部疾病。

本發明還通過動物模型來說明10-O-(N，N-二甲胺基乙基)-銀杏內酯B在肺動脈高壓預防或治療領域中的作用。

根據本發明，10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內酯B及其藥學上可接受的鹽，可以用于制備成預防或者治療肺動脈高壓的藥物，具體的來說可以和醫藥領域常用的輔料制備成注射，口服等多種給藥途徑的制劑，包括水針、凍干粉針、輸液、片劑、膠囊、顆粒劑、滴丸等多種制劑。

具體實施例

實施例1、10-O-(N，N-二甲胺基乙基)-銀杏內酯B(以下稱GB)在野百合堿誘導的大鼠肺動脈高壓模型中的作用