[發(fā)明專利]一種2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的工業(yè)制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310388345.4
• 申請日: 2013-08-30
• 公開（公告）號: CN103450013A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳頂;王志;李中瑞;蘭彩虹;周志軍;袁強(qiáng)強(qiáng)
• 申請（專利權(quán)）人: 岳陽亞王精細(xì)化工有限公司
• 主分類號: C07C65/21
• 分類號: C07C65/21;C07C51/60
• 代理公司: 北京聿宏知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11372
• 代理人: 吳大建;劉華聯(lián)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物中間體的生產(chǎn)工藝，具體地說是一種2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯工業(yè)制備方法。

背景技術(shù)

2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯（如式I所示）是合成加替沙星、巴洛沙星、莫西沙星等氟喹諾酮類抗菌藥的重要原料，且不能被其他物質(zhì)替代。其中莫西沙星是唯一一個從療效上能與8大頭孢類藥物相抗衡的氟喹諾酮抗菌藥，且副作用小，市場前景非常廣闊，

2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成研究在近十幾年一直在不斷的改進(jìn)和提高，合成路線雖然有多種，但有價(jià)值的工業(yè)生產(chǎn)方法皆以四氯苯酐為起始原料，如以下文獻(xiàn)所示：

1、文獻(xiàn)（中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000，31（12）：557-558）和專利CN200510029383.6皆以四氟苯二甲酸為原料，經(jīng)過堿性水解開環(huán)，同時(shí)羥基取代，酸性脫羧后，堿性條件下甲基化，酸化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸。四氟鄰苯二甲酸本來就一種比較昂貴的化工原料，此路線不合適于工業(yè)生產(chǎn)。

2、文獻(xiàn)（山東化工，2013，42（1）：11-13）以四氯苯酐為起始原料，用苯胺進(jìn)行亞胺化，然后在DMF溶劑中進(jìn)行氟取代，之后的步驟和1中的文獻(xiàn)和專利大同小異。此方法最大的問題在于苯胺價(jià)格較高，不回收原料成本太高，若回收，苯胺沸點(diǎn)高，回收利用也需要付出較高的成本，而氟取代采取DMF作溶劑，體系水分無法控制到理想水平，氟取代不徹底，二取代和三取代物和達(dá)到15%左右，導(dǎo)致最終的收率低于40%，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提供了一種可操作性高、原料消耗低、質(zhì)量好、生產(chǎn)成本低的制備2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：

1）一種2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的工業(yè)制備方法，包括：

i）使用一甲胺與四氯苯酐在溶劑的存在下反應(yīng)得到N-甲基四氯鄰苯二甲酸亞胺；本步驟反應(yīng)的剩余的母液直接回收再利用；

ii）將步驟i）得到的N-甲基四氯鄰苯二甲酸亞胺與堿金屬氟化物在溶劑的存在下反應(yīng)得到N-甲基四氟鄰苯二甲酸亞胺；本步驟的母液經(jīng)脫水后回收再利用；

iii）將步驟ii）得到的N-甲基四氟鄰苯二甲酸亞胺與氫氧化鈉混合反應(yīng)得到2,4,5-三氟-3-羥基鄰苯二甲酸鈉；然后在得到的2,4,5-三氟-3-羥基鄰苯二甲酸鈉中加入酸進(jìn)行脫羧反應(yīng)并酸化得到2,4,5-三氟-3-羥基苯甲酸；

iv）將步驟iii）得到的2,4,5-三氟-3-羥基苯甲酸與硫酸二甲酯在堿性條件下混合反應(yīng)得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸鈉；然后將得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸鈉中加入酸進(jìn)行酸化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸；以及

v）將iv）得到的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸和氯化亞砜以及N,N-二甲基甲酰胺（DMF）進(jìn)行混合后反應(yīng)得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。

在本發(fā)明中，步驟v）中對于的氯化亞砜也可經(jīng)回收后再次利用。

2）在本發(fā)明的第1）項(xiàng)所述的方法的一個實(shí)施方式中，步驟i）中的反應(yīng)溫度為100～120℃，優(yōu)選105～110℃。

3）在本發(fā)明的第1）或第2）項(xiàng)所述的方法的一個實(shí)施方式中，步驟ii）中的金屬氟化物為氟化鉀。

4）在本發(fā)明的第1）-第3）項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法的一個實(shí)施方式中，步驟ii）中的反應(yīng)溫度為135～155℃，優(yōu)選145～150℃。

5）在本發(fā)明的第1）-第4）項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法的一個實(shí)施方式中，在步驟iii）中N-甲基四氟鄰苯二甲酸亞胺與氫氧化鈉混合反應(yīng)的另一產(chǎn)物一甲胺回收，用于步驟i）的反應(yīng)中。

6）在本發(fā)明的第1）-第5）項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法的一個實(shí)施方式中，將步驟iii）中的酸化使用的酸為硫酸和/或鹽酸。

7）在本發(fā)明的第1）-第6）項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法的一個實(shí)施方式中，在步驟iii）中的酸化中，加酸至所述目標(biāo)產(chǎn)物的pH值為3～4。

8）在本發(fā)明的第1）-第7）項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法的一個實(shí)施方式中，將步驟iv）中的酸化使用的酸為硫酸和/或鹽酸。

9）在本發(fā)明的第1）-第8）項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法的一個實(shí)施方式中，在步驟iv）中的酸化中，加酸至所述目標(biāo)產(chǎn)物的pH值小于0.5。