[發明專利]一種改進的1-丙基磷酸環酐的制備方法

有效

• 申請號: 201310387005.X
• 申請日: 2013-08-30
• 公開（公告）號: CN103483386A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 牟應科;張忠政;李新忠;盧言建;張國輝
• 申請（專利權）人: 山東匯海醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07F9/6571
• 分類號: C07F9/6571
• 代理公司: 東營雙橋專利代理有限責任公司 37107
• 代理人: 侯玉山

技術領域

本發明涉及一種改進的多肽偶聯劑的制備方法，更具體的說是涉及一種改進的制備1-丙基磷酸環酐的方法。

背景技術

1-丙基磷酸環酐是一種無色的或者淡黃色的糖漿狀液體，主要用于多肽合成中形成酰胺或酯的偶聯劑。由于其相對于傳統的多肽合成偶聯劑如DCC、DIC及EDC有以下幾個優點，應用越來越廣泛，有逐漸取代DCC、DIC和EDC的趨勢。

專利WO2009087084公開了以二甲基丙基磷酸酯和醋酸酐（或丙酸酐）為原料，一水合對甲苯磺酸或者85%磷酸為催化劑，先進行常壓反應，后在高真空條件下生成1-丙基磷酸環酐的方法，但是該方法的缺點是通常得到的產品顏色發黃，含量偏低（92%左右），如果要得到含量較高的產品，需要經過多次蒸餾，則其收率就會大大的降低（33%左右）。不適用于工業化生產；

專利WO2005014604:公開了以丙基磷酸和醋酸酐為原料，先回流反應2小時，然后在280^oC以上高溫和高真空的條件下。蒸餾得到1-丙基磷酸環酐的方法，該方法能夠得到無色的1-丙基磷酸環酐，但是該方法因為使用了含羥基更多的丙基磷酸為原料，需要消耗更多的醋酸酐，同時生成更多的醋酸，對反應不利。同時該專利中沒有明確說明所得產品的含量，同時收率仍然偏低（80%），且蒸餾溫度達到280^oC以上，能耗太高。不適用于工業化生產；

同時，造成兩種方法收率偏低的一個共同原因是1-丙基磷酸環酐的沸點高，粘度大，其本身是一個糖漿狀或蜂蜜狀的粘稠液體，在蒸餾后期攪拌及其困難。所以不能完全把產品蒸餾出來，造成收率偏低。同時如果在高溫條件下反復蒸餾，雖然收率能夠有一定的提高，但是產品的顏色明顯變黃。

發明內容

針對現有技術中存在以上問題，本發明提供一種改進的1-丙基磷酸環酐的制備方法，克服已有技術普遍存在的收率低、含量低及顏色偏黃等問題。

本發明的技術方案包括以下步驟：

1）控制溫度0-80℃在離子液體溶劑中加入二甲基丙基磷酸酯，加完后于同一工藝溫度下1～3小時內加入醋酸酐，然后升溫回流反應1～8小時得到反應液；所述的離子液體溶劑、二甲基丙基磷酸酯和醋酸酐的摩爾比為10～15:2.0～2.8:1；

2）將反應液在80-140^oC常壓蒸餾除去低沸點物質；

3）然后將常壓蒸餾后的反應液在235-260^oC下減壓蒸餾得到1-丙基磷酸環酐。

上述方案可進一步優選為：

所述步驟1）中的溫度優選為45-50℃。

所述步驟1）中加入醋酸酐時間優選為1小時。

所述步驟1）中的回流反應時間優選為3.5小時。

所述步驟2）中的蒸餾溫度優選為125-128^oC。

所述步驟3）中的減壓蒸餾條件為壓力0.5-10Pa，溫度為235-260^oC；進一步優選為減壓蒸餾條件為壓力5Pa，溫度為238-243^oC。

所述的離子液體溶劑優選為1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽。

所述的蒸餾后的離子液體溶劑進行回收套用。

本發明制備的產品為無色糖漿狀粘稠液體，其收率≥93%,含量98-99.5%，相比于現有技術產量和技術均有較大提高；制備方法具有以下特點：

1、不再使用催化劑，現有的工藝會使用到對甲苯磺酸或者磷酸作為催化劑，這些化學物質在反應后很難除去，是造成產品純度低的一個主要原因。本發明方案不使用催化劑通過在一定溫度條件下滴加醋酸酐的方式，減少了因一次性加入醋酸酐的方式造成的反應過程中醋酸酐的損耗，同時相對提高了反應物質的反應性能，得到了與使用催化劑同樣的反應效果；

2、通過離子液體溶劑的使用，使反應和后期的蒸餾都處于一個穩定的均相環境中，使反應更加完全，同時在蒸餾后期，由于有溶劑的存在，最高蒸餾溫度降低了40^oC左右，收率和產品質量得到了提高。

具體實施方式

實施例1