[發明專利]一種雙核鉑（II）配合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310385189.6
• 申請日: 2013-08-29
• 公開（公告）號: CN103467397A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 袁彩霞;朱苗力;盧麗萍
• 申請（專利權）人: 山西大學
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;A61P35/00
• 代理公司: 山西五維專利事務所(有限公司) 14105
• 代理人: 楊耀田

技術領域

本發明涉及雙核鉑（II）配合物，具體涉及一種雙核鉑（II）配合物及其制備方法和應用。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康和生命的重大疾病之一，近年來，由于環境惡化、不良生活習慣及人口老齡化等因素的影響，惡性腫瘤發病率呈明顯上升趨勢，惡性腫瘤已成為人類亟待攻克的醫學難題之一，我國也已把抗腫瘤藥物的研究列為新藥開發的最重要的戰略性課題之一。

自從1978年順鉑作為藥物被批準用于腫瘤的臨床治療以來，金屬配合物尤其是鉑類化合物應用于醫學領域的研究迅速發展起來。目前鉑類抗腫瘤藥物已成為腫瘤治療中不可缺少的藥物，除了順鉑以外，已有卡鉑、奧沙利鉑、萘達鉑等多個抗腫瘤鉑類藥物應用于臨床，但這些藥物在臨床使用過程中也表現出較大的毒性和一定的耐藥性，這些不足在一定程度上限制了它們更廣泛的使用，因此研制新型的鉑類抗腫瘤藥物仍具有重要的意義。

近年來雙核鉑配合物開始被嘗試用作抗腫瘤藥物，研究表明該類配合物有很好的體外抗腫瘤活性，它們可以多種結合方式與腫瘤細胞的DNA鍵合，對DNA構象和功能的破壞也更加嚴重，使得腫瘤細胞更難自我修復和更難耐受，是一類具有重要開發應用前景的新藥，也是目前鉑類抗腫瘤藥物發展的重要方向之一，本發明涉及的雙核鉑（II）配合物結構在國內外尚未見報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種雙核鉑（II）配合物及其制備方法，以及該配合物在制備抗腫瘤藥物中應用。

本發明提供的一種雙核鉑（II）配合物，其結構式為：

本發明提供的一種雙核鉑（II）配合物的制備方法，包括如下步驟：

（1）合成3-烷基-4-氨基-5-巰基-1，2，4-三唑（合成方法參照文獻：化學試劑，2009，31(10)，785-788）；

（2）合成5-氯水楊醛縮-3-烷基-4-氨基-5-巰基-1，2，4-三唑席夫堿配體（合成方法參照文獻：化學試劑，2001，23(6)，344-345）；

（3）合成雙核鉑（II）配合物：按每毫摩爾配體加入20-40mL無水甲醇的量，將5-氯水楊醛縮-3-烷基-4-氨基-5-巰基-1，2，4-三唑席夫堿配體溶于無水甲醇，滴加等摩爾量的三乙胺使配體溶解，然后將等摩爾量四氯合鉑（II）酸鉀溶于蒸餾水中，蒸餾水的體積為無水甲醇體積的1/10，攪拌下，將四氯合鉑（II）酸鉀的水溶液滴加到5-氯水楊醛縮-3-烷基-4-氨基-5-巰基-1，2，4-三唑席夫堿配體的無水甲醇溶液中，室溫避光攪拌10個小時后，析出固體產物，過濾，產物依次用蒸餾水、無水甲醇和乙醚洗滌，干燥得固體粉末產品，將固體粉末溶于二甲基亞砜溶液，室溫放置兩周后，析出塊狀晶體。

步驟中所述的烷基為甲基、乙基或丙基。

本發明制得的雙核鉑（II）配合物具有一定的體外抑制腫瘤生長活性，對乳腺癌MCF-7細胞增殖抑制的IC₅₀為16.9-5.0μM，該類配合物可在制備抗腫瘤藥物中應用。

本發明的優點和效果：本發明的配合物合成方法簡單，配合物穩定，晶體易得，對體外乳腺癌MCF-7細胞增殖有顯著的抑制作用，具有與順鉑同等甚至更優越的抑制MCF-7細胞增殖的作用，本發明的配合物具有抗腫瘤活性，為腫瘤治療提供了一種新的藥物開發途徑。

附圖說明

圖1本發明5-氯水楊醛縮-3-甲基-4-氨基-5-巰基-1，2，4-三唑席夫堿雙核鉑（II）配合物的晶體結構圖

圖2本發明5-氯水楊醛縮-3-乙基-4-氨基-5-巰基-1，2，4-三唑席夫堿雙核鉑（II）配合物的晶體結構圖

圖3本發明5-氯水楊醛縮-3-丙基-4-氨基-5-巰基-1，2，4-三唑席夫堿雙核鉑（II）配合物的晶體結構圖

具體實施方式

下面結合附圖和實例對本發明作進一步說明。

實施例1

配合物的制備及其表征：

（1）前提配體3-烷基-4-氨基-5-巰基-1，2，4-三唑（烷基分別為甲基、乙基和丙基）按文獻方法制備。