[發明專利]合成(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤的方法

有效

• 申請號: 201310384536.3
• 申請日: 2013-08-30
• 公開（公告）號: CN103408548A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: 李家全;李佳;陳環宇;王衛;蔡會敏;胡瑞華;孫智源;朱沖
• 申請（專利權）人: 山東金城醫藥化工股份有限公司
• 主分類號: C07D473/34
• 分類號: C07D473/34
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及一種替諾福韋酯中間體的合成方法，更具體的涉及一種合成(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤的方法。

背景技術

近年來，艾滋病不斷蔓延，已有世界性流行病的趨勢，替諾福韋酯（tenofovir），化學名：(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(異丙氧羰基氧甲基)酯是FDA第一個批準用于治療艾滋病毒感染的核苷類似物，其重要性得到了世界衛生組織的承認，并被推薦為一線抗病毒用藥，市場需求量越來越大。(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤是生產替諾福韋酯的關鍵中間體，生產替諾福韋酯一般以(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤為原料合成(R)-9-(2-(雙乙基磷酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤，然后將雙乙基進行脫去處理制得。(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤一般以腺嘌呤為原料，在堿性條件下與碳酸丙烯酯反應制得。但由于C-6位氨基的存在，使得在生成(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤的同時產生了副產物(R)-6-(2-羥基丙基)腺嘌呤，嚴重影響了該步反應的收率，而且副產物與目標產物分離困難，造成了工業化操作難度增加，影響了替諾福韋酯產品的總體收率，制約該類藥物的發展。

(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤和(R)-6-(2-羥基丙基)腺嘌呤的結構如下：

(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤（A）??????????????(R)-6-(2-羥基丙基)腺嘌呤（B）

發明內容

本發明目的是提供一種易操作的合成(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤的方法，減少副產物(R)-6-(2-羥基丙基)腺嘌呤的產生，提高(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤收率。

本發明所述的合成(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤的方法，步驟如下：

（1）伯氨基乙酰化：

將腺嘌呤溶解于有機溶劑中，加入堿、催化劑，攪拌，0～10℃滴加乙酸酐；80～85℃保溫攪拌反應6～10h得反應液；

（2）N-羥基丙基化：

調節反應液pH=9～10；加入碳酸丙烯酯，120～140℃攪拌反應3-5h；降溫到70～80℃加入甲苯攪拌2～3h，分離、干燥，得固體產物；

（3）脫乙酰基反應：

將固體產物加入到氫氧化鈉水溶液中，90～95℃攪拌反應2～4h，降至室溫后用濃鹽酸中和至pH=6～8，分離、干燥，得產品。

其中：

所述的有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜中的一種或多種的任意比例混合；堿為吡啶或三乙胺；催化劑為4-二甲氨基吡啶（DMAP）；腺嘌呤、堿、乙酸酐、碳酸丙烯酯和催化劑的摩爾比為：1:（1～1.2）:（1～1.2）:（1～1.2）:（0.1～0.11）；

所述的調節反應液pH值用碳酸鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鈉其中的一種；

所述的氫氧化鈉水溶液濃度為0.1～8mol/L。

該發明的反應式如下：

本發明與現有技術相比，具有以下有益效果：

所述的合成（R）-9-（2-羥基丙基）腺嘌呤的方法使反應的選擇性大大增加，避免了副產物(R)-6-(2-羥基丙基)腺嘌呤的生成，產品收率提高到了90%以上，極大地降低了替諾福韋酯的生產成本。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明做進一步描述，但本發明的范圍并不受實施例的任何限制。

實施例1

在250mL三口瓶中，加入腺嘌呤（13.5g，0.10mol），然后加入40mL?N,N-二甲基甲酰胺，加入吡啶（9.5g，0.12mol）和4-二甲氨基吡啶（1.2g，0.01mol），攪拌下降溫至5℃，滴加乙酸酐（11.2g，0.11mol），滴畢升溫至85℃攪拌反應6小時。降至室溫，碳酸鈉調pH=10，然后加入碳酸丙烯酯（12.2g，0.12mol），升溫至130℃攪拌反應4小時。降溫至70℃，攪拌下滴加80mL甲苯，然后攪拌下緩慢降至室溫，保溫攪拌2小時，抽濾，10mL甲苯泡洗，干燥，得(R)-6-乙酰基-9-(2-羥丙基)腺嘌呤22.0g，收率93.8%，高效液相色譜（HPLC）純度98.6%。