[發明專利]高光學純度R-(+)-2-氯丙酸的制備方法

有效

• 申請號: 201310383205.8
• 申請日: 2013-08-29
• 公開（公告）號: CN103435469A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 程經順;倪建彬;江維崇;楊濤
• 申請（專利權）人: 張家港市三聯化工科技有限公司
• 主分類號: C07C53/19
• 分類號: C07C53/19;C07C51/09
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 黃春松

技術領域

本發明涉及一種醫藥、營養補充劑等中間體制備方法，具體涉及一種高光學純度R-(+)-2-氯丙酸的制備方法。?

背景技術

R-(+)-2-氯丙酸是合成醫藥，營養補充劑等重要中間體之一，由于光學對映體在生物活性、毒性及代謝機理等方面都有所不同，因此單一對映體的制備極為重要。近年來手性醫藥市場不斷發展壯大，隨著環境保護標準越來越嚴格和藥效的高效低毒性要求越來越高，單一對映體藥物的研究和應用已顯得越來越重要，因此高光學純度R-(+)-2-氯丙酸的制備具有重要的意義。?

發明內容

本發明的目的是：提供一種工藝簡單、化學純度高、成本低、污染少、適合于工業化生產的高光學純度R-(+)-2-氯丙酸的制備方法。?

為實現上述目的，本發明采用了以下技術方案。?

所述的高光學純度R-(+)-2-氯丙酸的制備方法，其特點是：包括以下步驟：(一)、在反應用容器中加入L-乳酸甲酯和吡啶，將反應用容器升溫至63℃～68℃，向反應用容器中緩慢滴加氯化亞砜，滴加完畢后將反應用容器升溫至72～78℃，保溫反應，生成含R-(+)-2-氯丙酸甲酯、氯化氫和二氧化硫的混合物；(二)、將反應用容器降溫至25～30℃，向反應用容器中緩慢滴加水純化，洗去未反應的氯化亞砜以及生成的氯化氫和二氧化硫，然后靜置分層，分出含有R-(+)-2-氯丙酸甲酯的有機層；(三)、將步驟(二)分出的有機層加入配有精餾塔裝置的四口瓶中，向有機層中加入硫酸水溶液催化水解，升溫至105℃～110℃，常壓反應，收集塔頂溫度低于90℃的共沸餾分，當GC跟蹤四口瓶中R-(+)-2-氯丙酸甲酯≤0.5％(wt)時，將收集的共沸餾分中的下層有機層再次加入四口瓶中，而將上層的水層和甲醇層排去，然后滴加同等體積的水于四口?瓶中，確保酸濃度不變，繼續精餾；重復以上精餾操作2次或3次，直至無共沸物流出，當GC跟蹤四口瓶中R-(+)-2-氯丙酸甲酯≤0.5％(wt)時，控制真空0.090MPa～0.095MPa繼續蒸餾，收集80℃以下餾分，當餾分中R-(+)-2-氯丙酸≥99.5％(wt)、水份≤0.5％(wt)時，控制真空0.098MPa～0.1MPa收集100℃～105℃的餾分，得到高光學純度的R-(+)-2-氯丙酸。?

進一步地，前述的高光學純度R-(+)-2-氯丙酸的制備方法，其中，步驟(一)中L-乳酸甲酯和吡啶的摩爾比為240：1；L-乳酸甲酯與氯化亞砜的摩爾比為1：1.05，并且氯化亞砜在1±0.2小時滴加完成，滴加完畢后保溫反應3±0.5小時。?

進一步地，前述的高光學純度R-(+)-2-氯丙酸的制備方法，其中，步驟(三)中的硫酸水溶液的質量濃度為8％～12％。?

進一步地，前述的高光學純度R-(+)-2-氯丙酸的制備方法，其中，所述的L-乳酸甲酯的純度≥99％。?

本發明的有益效果：一、采用10％的硫酸水溶液催化水解，避免氫氧化鈉水解手性雜質多，可以很好地降低手性雜質產生，提高光學純度，保證收率；二、反應的同時將生成的甲醇蒸餾出，確保反應完全，促進反應的速率；三、能耗得以大大降低，工藝簡單、生產周期短、產品純度高、成本低、污染少，適合于工業化規模應用。?

具體實施方式

下面結合優選實施例對本發明所述的高光學純度R-(+)-2-氯丙酸的制備方法作進一步的說明。?

實施例1。?

(1)在裝有攪拌、溫度計、恒壓滴加漏斗、冷凝管及尾氣吸附裝置的3000ml四口瓶中加入1000g(9.6mol)L-乳酸甲酯和3g(0.04mol)吡啶，將四口瓶升溫至65℃并保持恒溫，向四口瓶中緩慢滴加1200g(10.1mol)氯化亞砜，約1h滴加完成。滴加完畢后將四口瓶升溫至75℃，保溫反應3h左右，直至GC跟蹤檢測L-乳酸甲酯≤0.5％(wt)。本實施例中所選用的L-乳酸甲酯的純度≥99％。?

(2)將四口瓶降溫至室溫25℃，向四口瓶中緩慢滴加800ml水，洗去未反應的氯化亞砜以及生成的氯化氫和二氧化硫，然后靜置分層，分出含R-(+)-2-氯丙酸甲酯的下層有機層約1200g。?