[發明專利]抗凝血化合物、其制備方法和用途、及包含其的藥物組合物

在審

• 申請號: 201310382296.3
• 申請日: 2013-08-28
• 公開（公告）號: CN104418934A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 馬骉;杜欣;孔雙泉
• 申請（專利權）人: 北京賽而生物藥業有限公司
• 主分類號: C07K5/107
• 分類號: C07K5/107;C07K5/068;C07K5/078;A61K38/05;A61K38/07;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種可用作凝血酶抑制劑的抗凝血化合物、其制備方法和用途，以及包含所述化合物的藥物組合物及其用途。

背景技術

血栓是在血管中形成的血塊，于循環系統中會妨礙或阻斷血流。當血管受損時，血液中的血小板和纖維蛋白會聚集而形成血塊修補之，以避免失血或因血流沖擊造成血管進一步傷害。但若血塊脫落，就很可能成為血栓。作為一種嚴重的周圍血管疾病，血栓是一種發病范圍非常廣泛的全身性疾病，它可以影響上肢、下肢、內臟血管和頸動脈；當血栓發生于心臟部位時，可出現心肌梗塞；發生在頭部時可造成腦梗塞，俗稱中風；發生于下肢，則可導致下肢深靜脈血栓及動脈血栓。血栓發病率高、危害更甚，資料統計，因血栓栓塞性疾病導致的死亡已占到全球總死亡人數的51%，遠遠超過腫瘤傳染疾病、呼吸系統疾病等造成的死亡。我國每年以血栓栓塞為主要表現的腦卒中和心肌梗塞所導致的死亡人數約為260萬，平均每12秒就死亡1人。

血栓形成是一系列血漿凝血因子相繼酶解激活，最終生成凝血酶，形成纖維蛋白凝塊的過程。所以以凝血過程中的某些凝血因子或凝血酶為藥物作用的靶點，抑制或破壞它們的活性，既可破壞凝血過程的某個環節，又能抑制血液凝固和血栓的形成。

凝血酶屬于胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白水解酶，具有多種生理活性，在止血和血栓形成過程中起樞紐性作用：1）凝血酶可作為一種絲氨酸蛋白酶使可溶性的纖維蛋白原轉變為不可溶性的纖維蛋白；2）凝血酶可以通過激活血小板和內皮細胞，引起血小板聚集。另外，凝血酶一旦有少量生成便可通過正反饋作用加速凝血酶原轉變為凝血酶，使凝血過程由漸進過程變為急進過程。因此以凝血酶為靶點來抑制血栓的形成，近年來成為藥學領域研究熱點。

抗凝血酶通過直接或間接影響凝血酶活性而起到抗凝血作用，此類藥物包括藥包括間接凝血酶抑制劑和直接凝血酶抑制劑。

間接凝血酶抑制劑主要包括臨床應用已久的香豆素類及肝素類藥物。

1）華法林

華法林是目前國內外最常用的長效抗凝藥，也是目前唯一在臨床使用的香豆素類維生素K拮抗劑。長效抗凝藥是長期維持性抗凝治療，特別是治療靜脈血栓性疾病的主要藥物。華法令用藥療效個體差異較大，使用時需隨時監控、及時調衡用藥劑量，否則可能造成出血等嚴重后果，甚至危及生命。

2）肝素

肝素是需要迅速達到抗凝作用的首選藥物。肝素可用于手術預防危險的血栓栓塞性疾病，如靜脈血栓，肺栓塞。肝素用量較大，易引起自發性出血，表現為各種黏膜出血、關節腔積血和傷口出血等；此外，肝素誘導的血小板減少癥也是肝素治療中的一種嚴重并發癥。

直接凝血酶抑制劑分為二價抑制劑和一價抑制劑：二價直接凝血酶抑制劑包括水蛭素及其類似物盧定類，可同時作用于凝血酶的活性部位和底物識別位點；一價凝血酶抑制劑為合成的小分子化合物，以阿加曲班為代表，這類藥物只能作用于凝血酶的活性部位。

1）水蛭素

水蛭素對凝血酶有極強的抑制作用，是迄今為止所發現最強的凝血酶天然特異抑制劑。水蛭素可與凝血酶產生不可逆的結合，阻斷凝血酶的蛋白水解功能，從而達到抗凝血的功效。水蛭素使用不良反應較少，大劑量可引起出血。

2）比伐盧定

比伐盧定是一種合成的抗凝藥，是天然產生的水蛭素的類似物。比伐盧定為可逆的凝血酶特異抑制劑，具有很強的抗凝血作用。出血為主要的不良反應，也可出現背痛、惡心、低血壓和頭痛。

3）阿加曲班

可逆的競爭性凝血酶抑制劑阿加曲班屬于精氨酸的衍生物。它不僅可以抑制游離的凝血酶，還能夠抑制與纖維蛋白血栓結合的凝血酶。阿加曲班主要用于治療外周血栓病和急性腦卒中，后被批準用于肝素誘發的血小板減少和血栓綜合征，是目前世界上用于急性缺血性腦卒中治療的唯一合成藥物。阿加曲班可引起出血，例如出血性腦梗塞、消化道出血等副反應，嚴重的甚至會導致休克。

4）達比加群酯

達比加群酯是一種新型的合成的非肽類直接凝血酶抑制劑。口服經胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群。達比加群結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成。達比加群可以從纖維蛋白—凝血酶結合體上解離，發揮可逆的抗凝作用。達比加群酯常見的不良反應是出血，包括危及生命的和致死性的出血。另外還有一些胃腸道癥狀，包括胃部不適（消化不良）、胃痛、惡心、胃灼熱、胃氣脹等。

發明內容