[發明專利]一種硫酸慶大霉素純化的方法

無效

• 申請號: 201310380975.7
• 申請日: 2013-08-28
• 公開（公告）號: CN103450295A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 李靜仁;尚增強;夏漢卿;李彥博;趙永幸;田國寶;張景林
• 申請（專利權）人: 南陽普康藥業有限公司;李靜仁
• 主分類號: C07H15/236
• 分類號: C07H15/236;C07H1/06
• 代理公司: 南陽市智博維創專利事務所 41115
• 代理人: 楊士鈞

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，特別是涉及一種硫酸慶大霉素純化的方法。

背景技術

根據目前全國硫酸慶大霉素原料藥各生產企業的生產質量狀況，就其C₁組分的指標個別生產企業都很難有效地達到原《中國藥典》2005版硫酸慶大霉素質量標準的組分的要求。而《中國藥典》2010版對硫酸慶大霉素質量制定標準中，除了2005版的所要求外，其有關物質（西索米星、小諾霉素、單個雜質和總雜質）的含量也也納入了標準。由于藥典標準中的硫酸慶大霉素的原料藥和小容量注射劑在組分和有關物質含量的一致性，要使硫酸慶大霉素小容量注射劑的質量達到《中國藥典》2010版所制定的標準，反過來，就必須繼續提高硫酸慶大霉素原料藥的質量指標，即小容量注射劑所用原料藥的有關物質的含量必須繼續降低。只有使西索米星不得過1.1%、小諾霉素不得過1.6%、單個雜質不得過1.1%、總雜不得過2.6%，才能使小容量注射劑的成品中的有關物質如西索米星不得過2.0%、小諾霉素不得過3.0%、單個雜質不得過2.0%、總雜質不得過5.0%等達到藥典2010版所制定的標準。這就是新版《中國藥典》（2010版）對慶大霉素成為世界最高的標準原由。重要的是這一標準的實施，就會使得硫酸慶大霉素原料藥各生產廠家，必須及時提高產品的質量，來滿足市場的需求。否則就會面臨到停產或轉產或倒閉的威脅。

雖然各企業在菌種的誘變與選育，包括棘刺小單胞菌、絳紅色小單胞菌和橄欖星小單胞菌，發酵配方的調整，以及發酵提取方面工藝參數的調控方面，都做了大量的研究和實驗工作，其結果是都很難達到《中國藥典》2010版的標準，或者雖然達到了標準，但造成生產成本的奇高。

發明內容

針對上述生產硫酸慶大霉素質量的現狀，本發明的目的就是提供一種硫酸慶大霉素純化的方法，以實現滿足生產硫酸慶大霉素小容量注射劑質量標準的原料藥，使其達到工藝的合理性和生產的經濟性。

為達到上述目的，本發明所述硫酸慶大霉素純化的方法是通過硫酸慶大霉素發酵液經732陽離子樹脂靜態交換，稀鹽酸、一次稀氨洗滌，一次濃氨洗脫，一次濃縮，再經調pH、樹脂固定床動態吸附、二次稀氨洗滌、洗脫、二次濃縮、轉鹽脫色，噴霧等工藝步驟而實現的。

本發明所述硫酸慶大霉素純化的方法，具體包括以下步驟：

①、將發酵液壓入或泵入樹脂交換儲罐中，依據其體積及估測單位，按單60000~90000u/ml的飽和度投加?732型陽離子樹脂，在攪拌的情況下，交換6個小時以上，然后分離樹脂、除鐵，并漂洗干凈，得飽和樹脂；

②、將上述飽和樹脂的抽入陽柱中，用0.30~0.50mol/L鹽酸的洗滌液通入陽柱進行洗滌，流量為1.0~2.0BV，至洗出液經檢驗無鈣、鎂離子為止；

③、將上述酸洗后的飽和樹脂，用純化水沖洗，至沖出液無氯離子后，再通入0.09~0.11mol/L的稀氨進行一次稀氨洗滌，流量為1.0~2.0BV，至洗出出現高峰單位后為止；并及時串聯用純化水正沖至洗出液經檢驗無氯離子的711型陰離子樹脂柱，同時，把3.0~3.2mol/L的濃氨水通入陽柱洗脫，陰柱脫色，流量為0.4~1.0BV，并收集洗脫液，使尾樣控制在1000u/ml以下停止洗脫；

④、將上述洗脫液在真空度條件下進行薄膜濃縮或者納濾，使濃縮單位達8~12萬u/ml為止；得一次濃縮液；

⑤、將上述一次濃縮液在攪拌下，緩慢加入工業硫酸或鹽酸進行調pH7.0~7.8，得慶大霉素中性液；

⑥將上述慶大霉素中性液壓入或泵入裝有經弱酸性大孔樹脂或SP系列或聚丙烯晴系列大網格樹脂的固定床動態進行吸附，流量為0.2~1.5BV，至吸附飽和止。并收集其含有效成分的廢液進行串柱吸附。吸附飽和后，再用純化水對吸附飽和的柱子進行置換，其廢液繼續串柱吸附；

⑦將上述吸附飽和的樹脂柱進行二次稀氨洗滌，二次稀氨洗滌為梯度稀氨洗滌。其中，梯度1的稀氨濃度為0.1N，流量為0.5~2.0BV，至洗出廢液出現高峰單位后為止；梯度2的稀氨濃度為0.15~0.2N，流量為0.5~2.0BV，至洗出廢液出現高峰單位后為止；梯度3的稀氨濃度為0.2~0.3N，流量為0.5~2.0BV，至洗出廢液出現高峰單位后為止；再經純化水洗滌至近中性或無氨味，并查柱子出口無酸根離子止；

⑧將上述經二次稀氨洗滌后的樹脂柱進行解析，解析液采用5-10%的乙醇或異丙醇的水溶液配制，流量為0.2~1.0BV，解析至尾樣為837ug/ml止。得解析液；