[發(fā)明專利]去甲金霉素提取工藝

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310380480.4
• 申請(qǐng)日: 2013-08-28
• 公開（公告）號(hào): CN104418767A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉儉國(guó);毛全貴;焦龍;孟新梅;祝立新;王九;唐慧慧;牛景麗;孟利沙;王媛;王雪潔;謝書琴;萬丹;劉麗杰;王丹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河南天方藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C237/26
• 分類號(hào): C07C237/26;C07C231/24
• 代理公司: 北京中譽(yù)威圣知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11279
• 代理人: 李春晅;叢芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥品的制備，特別是涉及一種去甲金霉素的提取新工藝。

背景技術(shù)

去甲金霉素，別名地美環(huán)素、去甲基氯四環(huán)素等，是由金色鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的四環(huán)素類抗生素，用于原料藥其抗菌譜與金霉素相似，抗菌效果比四環(huán)素強(qiáng)，比金霉素穩(wěn)定。隨著衍生物米諾環(huán)素和替加環(huán)素相繼上市和其他衍生物的持續(xù)開發(fā)，去甲金霉素的市場(chǎng)前景越來越廣闊。

傳統(tǒng)的去甲金霉素發(fā)酵生產(chǎn)提取方法是將去甲金霉素發(fā)酵液進(jìn)行預(yù)處理、板框后濾、濾液使用醋酸丁酯和丁醇進(jìn)行萃取，然后使用鹽酸反萃取濃縮再結(jié)晶、烘干得到去甲金霉素鹽酸鹽，傳統(tǒng)工藝使用大量的醋酸丁酯和丁醇，且二溶劑均具有很高的水溶性，故而三廢排放嚴(yán)重，環(huán)境處理成本大增；且由于發(fā)酵液的復(fù)雜性和有機(jī)溶劑萃取局限性，造成萃取困難，產(chǎn)品質(zhì)量和收率均受到不同影響。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在解決以上問題，特提供一種去甲金霉素提取工藝，其包括以下工藝步驟；

a、向去甲金霉素發(fā)酵液中加入抗氧劑，經(jīng)酸調(diào)節(jié)pH＝1.0-4.0，微濾，分離出菌絲體及其他固體雜質(zhì)，濾液脫色；

b、脫色液經(jīng)納濾有機(jī)膜濃縮，得去甲金霉素濃縮液；

c、將濃縮液經(jīng)堿調(diào)節(jié)pH＝4.5-8.5，結(jié)晶沉淀，沉淀經(jīng)固液分離后得去甲金霉素粗品；

d、將去甲金霉素復(fù)鹽法精制，得去甲金霉素鹽酸鹽成品。

其中抗氧化劑為0.05-0.5wt％亞硫酸鈉，其中酸為鹽酸或者草酸，其中使用陶瓷膜進(jìn)行微濾，其中濾液經(jīng)脫色樹脂脫色。

其中納濾有機(jī)膜截留分子量為100-500道爾頓，其中堿為0.1-2M的NaOH溶液或者氨水。

其中去甲金霉素使用尿素復(fù)鹽法或者鈣鎂復(fù)鹽法進(jìn)行精制。

與傳統(tǒng)溶媒萃取方法相比，本發(fā)明使用陶瓷膜過濾、樹脂脫色、有機(jī)膜過濾濃縮，然后將濃縮液直接使用NaOH溶液或者氨水調(diào)節(jié)pH進(jìn)行結(jié)晶沉淀，再使用尿素復(fù)鹽法或者鈣鎂復(fù)鹽方法進(jìn)行精制成去甲金霉素鹽酸鹽，從而避免或者大大減少使用有機(jī)溶劑，大大減少環(huán)境污染，從而產(chǎn)生較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。并且脫色濃縮均為物理手段，產(chǎn)品質(zhì)量和收率均有穩(wěn)定保障。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。

實(shí)施例一

將含有6.0g/L去甲金霉素的發(fā)酵液35升，調(diào)節(jié)溫度至5-10℃加入0.05wt％亞硫酸鈉35g，調(diào)節(jié)溫度至10℃，使用草酸調(diào)節(jié)pH＝1.5±0.2，攪拌20分鐘，使用南京久吾公司陶瓷膜過濾，陶瓷膜通量30升/小時(shí)；得濾液70升；

將濾液過122樹脂，流速2BV/h，完成后使用pH＝6.8-7.0的飲用水頂洗0.5小時(shí)，得脫色液72升；

將脫色液過截留分子量為150道爾頓的美國(guó)GE公司有機(jī)納濾膜組件，壓力1.5mpa，溫度保持5-10℃；得濃縮液4升；

將濃縮液攪拌條件下，調(diào)節(jié)溫度5-8℃，使用0.1M的氨水調(diào)節(jié)pH＝6.5±0.2，得到沉淀懸浮液，繼續(xù)攪拌30分鐘，靜置30分鐘，固液分離得去甲金霉素粗品；

將去甲金霉素粗品使用尿素復(fù)鹽法精制得去甲金霉素成品，烘干得去甲金霉素鹽酸鹽152g，總收率72.38％；成品送檢符合EP、USP標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)施例二

將含有7.5g/L去甲金霉素的發(fā)酵液30升，加入0.5wt％亞硫酸鈉150g，調(diào)節(jié)溫度至5-10℃，使用鹽酸調(diào)節(jié)pH＝2.5±0.2，攪拌20分鐘，使用廈門三達(dá)公司陶瓷膜過濾，陶瓷膜通量24.5升/小時(shí)；得濾液65升；

將濾液過LX-200樹脂脫色，流速3BV/h，完成后使用pH＝6.8-7.0的飲用水頂洗0.5小時(shí)，得脫色液70升；

將脫色液過截留分子量為150道爾頓的美國(guó)GE公司有機(jī)納濾膜組件，壓力1.5mpa，溫度保持5-10℃；得濃縮液3.8升；

將濃縮液攪拌條件下，調(diào)節(jié)溫度5-8℃，使用2M的NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH＝8.2±0.2，得到沉淀懸浮液，繼續(xù)攪拌30分鐘，靜置30分鐘，固液分離得去甲金霉素粗品；

將去甲金霉素粗品使用尿素復(fù)鹽法精制得去甲金霉素成品，烘干得去甲金霉素鹽酸鹽166g，總收率73.78％；成品送檢符合EP、USP標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)施例三

將含有5.8g/L去甲金霉素的發(fā)酵液30升，調(diào)節(jié)溫度至5-10℃，加入0.1wt％亞硫酸鈉30g，使用草酸調(diào)節(jié)pH＝3.8±0.2，攪拌20分鐘，使用南京久吾公司陶瓷膜過濾，陶瓷膜通量28.5升/小時(shí)；得濾液70升；