[發明專利]一種醫用超聲診斷造影劑中空復合微球體系

在審

• 申請號: 201310379329.9
• 申請日: 2013-08-27
• 公開（公告）號: CN104415367A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 成都市綠科華通科技有限公司
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醫療檢測用造影劑，尤其涉及一種具有磁性功能的多層有機/無機復合結構的納米微球，屬于醫學技術領域。?

背景技術

近年來，分子影像技術由于其能夠為活體組織的疾病診斷和監控提供重要的信息而得到廣泛的關注（Campbell?R.E.,Chang?C.J.Curr?Opin?Chem?Biol,2010,14(1):1-2.）。在眾多成像模式中，超聲成像作為一種無創傷的生物醫學成像模式，由于其具有成像和診斷安全及時、價格低廉、輕便快捷、運用廣泛等優點而具有重要的研究價值。然而不同生物組織之間回波信號的不同常常會妨礙診斷的準確性，為了更好地得到特定組織的準確信息，人們通常采用加入超聲成像造影劑的方法來實現（R.Díaz-LóPBz,Tsapisa?N.,Libong?D.,et?al.Biomaterials,2009,30(8):1462-1472.）。?

通常所用的造影劑主要為微泡，其外殼為糖類、蛋白質等兩親性小分子或多聚物構成，內部填充C₃F₈、SF₆等氣體形成囊泡(Ferrara?K.W.,Borden?M.A.,Zhang?H.Acc?Chem?Res,2009,42(7):881-892.)。這些造影劑可以改變或者增強超聲回波信號以及提供更好的表面或者組織信息。然而由于拉普拉斯壓力、血壓、氧化新陳代謝以及超聲波的作用，這些氣體微泡在注入血液中幾秒鐘之后就被溶解和破裂，且粒徑難以控制(Schutt?E.G.,Klein?D.H.,Mattrey?R.M.,et?al.Angew?Chem?Int?Ed,2003,42(28):3218-3235.)。二氧化硅空心微球具有很好的生物相容性和機械穩定性，且具有較大的空腔，在造影模式下可以產生較強回波信號，可解決上述問題。Hall等(Lin?P.L.,Eckersley?R.J.,Elizabeth?A.H.Adv?Mater,2009,21(38-39):3949-3952.)以PB球為模板，用聚烯丙基酸鹽酸鹽(PAH)改變表面電荷制備了粒徑為2.8μm的空心微球，殼層厚度小于30nm，并研究了其在不同機械指數條件下的超聲成像效果。線性超聲成像(B-model)結果顯示，這種中空SiO₂小球在水環境下具有很強的超聲信號。然而這類方法仍具有一定的局限，如中空SiO₂小球的尺寸太大，并沒有達到納米級結構，難于用于活體成像，且未進行官能團修飾難以進行進一步連接。因此，目前臨床中使用的造影劑還不能同時兼顧良好生物相容性、機械穩定性、靶向性能、納米結構、可進行官能團修飾等要求。?

發明內容

本發明針對以上問題，本文提供了一種醫用超聲診斷造影劑中空復合微球體系，其是一種多層有機/無機復合結構磁性納米微球，具有中空型無機/有機/無機三層復合結構：?

位于微球中心的是空腔，內部填充空氣；?

中間層為高分子層，為聚甲基丙烯酸與二乙烯基苯的共聚物；?

空腔與中間層之間為四氧化三體磁性納米粒子，通過配位鍵或離子鍵沉積于高分子層內表面；?

外層為有介孔的二氧化硅納米粒子，通過氫鍵作用吸附與高分子層外部。?

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：?

1）核/殼聚合物微球雙層納米微球的制備?

該微球是基于一種核/殼聚合物微球雙層納米微球而制備的。首先利用丁烯與甲基丙烯酸進行共聚得到單分散納米微球，其為以下化學式所示結構：?

其中x為5～50的整數；?

y為0～15的整數；?

2）制備雙層納米微球外層交聯結構?

然后將上述單分散納米微球與聚甲基丙烯酸、二乙烯基苯，通過溶液自由基共聚方法，得到微球外層結構，其為以下化學式所示結構：?

其中n為0～50的整數?

3）通過“自分散”聚合反應制備核/殼聚合物微球雙層納米微球?

利用雙層納米微球的表面的羧基可與二氧化硅表面的硅羥基產生氫鍵作用，使二氧化硅在聚集體表面水解并縮聚形成殼層結構。其相互作用化學式如下所示：?

4）空心高分子-二氧化硅納米微球的制備?