[發明專利]一種催化合成高純度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮的方法

有效

• 申請號: 201310378867.6
• 申請日: 2013-08-27
• 公開（公告）號: CN103450146A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 馮乙巳;劉翠;郝劍;汪云龍;毛龍;汪鵬飛
• 申請（專利權）人: 合肥工業大學
• 主分類號: C07D317/40
• 分類號: C07D317/40;B01J31/06
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司 34101
• 代理人: 吳啟運

一、技術領域

本發明涉及一種有機化合物的催化合成方法，具體地說是一種催化合成高純度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮的方法。

二、背景技術

4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮是半合成青霉素酯類藥物如侖氨芐西林、美西林（Lenampicillin,Mecillinam）等的非常有用的接枝側鏈，用來改善藥物的穩定性和吸收度，提高生物活性，降低副作用。也用來制備胺類藥物，如諾氟沙星（Norfloxacin?prodrug）等。

現有技術中合成4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮的主要方法是由氯氣或N-氯代丁二酰亞胺氯代反應而得，例如Tetrahedron?Letters,1972,170-1704,USP4428806，JP6010577，US4448732等。由于氯氣法反應收率低，且氯氣毒性太大，存在很大的安全問題。而N-氯代丁二酰亞胺法收率也很低，且成本高。所以這兩種方法都存在工業應用價值低等缺點。

此外還有一種方法是4,5-二甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮（DMDO）直接與磺酰氯進行反應，其中磺酰氯為氯代試劑，如CN200810061289。但是此反應會生成二氯加成物4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-酮，很難與目標產物完全分離，因此雖然操作簡單，但產物不純，也因此降低了其工業應用價值。

三、發明內容

本發明旨在提供一種催化合成高純度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮的方法，以提高4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮合成的選擇性和收率，并且本發明方法是一步反應，無副產物，操作簡單，生產成本低，三廢少且易處理。

本發明解決技術問題采用如下技術方案：

本發明催化合成高純度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮的方法，按以下步驟操作：

以4,5-二甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮（DMDO）為原料，以磺酰氯為氯代試劑，在催化劑的作用下于有機溶劑中室溫反應1-5小時，反應結束后蒸發除去溶劑，得到目標產物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮；

所述催化劑選自苯基氯化硒、有取代基的芳基硒化合物或固載在高分子聚合物上的硒類化合物；

所述DMDO與所述磺酰氯的摩爾量之比為1:0.8-5.0。

所述DMDO與所述磺酰氯的摩爾量之比優選為1:0.8-2.5。

所述催化劑的摩爾量為所述DMDO摩爾量的0.5%-50%。

所述有機溶劑選自四氫呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、環己烷、乙醚、二丁基醚或苯。所述有機溶劑優選二氯甲烷。

所述有機溶劑的質量為所述DMDO質量的2-20倍。

所述有機溶劑的質量優選為所述DMDO質量的2-10倍。

所述有取代基的芳基硒化合物中的取代基為給電子取代基或吸電子取代基，所述給電子取代基選自烷基、烷氧基或二甲氨基，所述吸電子取代基選自-CN或酰基。

所述固載在高分子聚合物上的硒類化合物為固載在聚苯乙烯上的溴化硒。

所述催化劑優選為苯基氯化硒。

所述固載在聚苯乙烯上的溴化硒（又稱聚苯乙烯基溴化硒）是按以下方法制備得到的：

1）將聚苯乙烯顆粒分散于環己烷中，加入正丁基鋰和四甲基乙二胺(TMEDA)，65℃反應4h，反應結束后過濾并用四氫呋喃（THF）洗滌，得到含鋰的聚苯乙烯；其中聚苯乙烯、正丁基鋰和TMEDA的摩爾比為1：24：20-30，聚苯乙烯數均分子量在5-7萬。

2）向所述含鋰的聚苯乙烯中加入二甲基二硒醚（MeSe-SeMe）和THF，0℃反應30min，得到具有甲基硒基團的聚苯乙烯，為淺黃色樹脂；二甲基二硒醚的添加量為每克聚苯乙烯2.0mmol。

3）向所述具有甲基硒基團的聚苯乙烯中加入溶有Br₂的三氯甲烷溶液，其中聚苯乙烯與Br₂的摩爾比為1：0.9，于0℃反應10min后過濾、洗滌，然后加入乙醇中于70℃繼續反應1h，反應結束后分離、過濾并洗滌，得到聚苯乙烯基溴化硒，為深紅色樹脂。

本發明具體制備步驟如下：

將DMDO和有機溶劑二氯甲烷加入到反應器中，再向反應器中加入催化劑，室溫下向反應器中滴加磺酰氯，控制滴加時間為2-4小時，滴完后保溫反應1-5小時，后旋蒸除去溶劑，即得目標產物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮。反應過程如下：