[發明專利]高純度福多司坦的制備方法

有效

• 申請號: 201310377145.9
• 申請日: 2013-08-26
• 公開（公告）號: CN104418779B
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 周新建
• 申請（專利權）人: 天方藥業有限公司
• 主分類號: C07C323/58
• 分類號: C07C323/58;C07C319/14
• 代理公司: 北京中譽威圣知識產權代理有限公司11279
• 代理人: 王正茂,李春晅

1.一種高純度福多司坦制備方法，包括如下步驟:

1)1,3-丙二醇、氫溴酸，在烴溶劑中，在溴鹽催化下回流反應，氣相監控反應終點，反應結束分離上層溶劑層，下層反應液用堿調pH，減壓蒸餾，收集高純度3-溴丙醇餾分；

2)鹽酸半胱氨酸、氫氧化鈉及前述醇制3-溴丙醇，均相反應，液相監控反應終點，反應結束后用酸調整反應液pH值，減壓濃縮溶劑，乙醇水溶液除雜除鹽，得到福多司坦粗品；

3)將所得福多司坦粗品由水、無水乙醇結晶得高純度福多司坦；

其中：所述溴鹽選自溴化銨、溴化鉀和/或溴化鈉，所述烴溶劑選自正己烷，正庚烷和/或環己烷，步驟(1)中1,3-丙二醇、氫溴酸、溴鹽催化劑的摩爾比為1:1.1:0.02，回流反應的反應時間為15～20小時。

2.根據權利要求1所述的福多司坦制備方法，其中所述的溴鹽為溴化鈉；其中所述烴溶劑為正己烷或環己烷；其中所述堿選自三乙胺，氨水，氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鉀和/或碳酸鈉。

3.根據權利要求2所述的福多司坦制備方法，其中所述的堿為碳酸鈉。

4.根據權利要求1所述的福多司坦制備方法，其中步驟(1)中反應結束，反應液下層用飽和碳酸鈉水溶液調pH＝2～9。

5.根據權利要求4所述的福多司坦制備方法，所述反應液下層用飽和碳酸鈉水溶液調pH＝6～7。

6.根據權利要求1所述的福多司坦制備方法，其中步驟(1)中回流反應終點用氣相色譜儀監控，反應時間為16～18小時；其中步驟(1)中收集的合格餾分的折光率為1.46～1.5。

7.根據權利要求6所述的福多司坦制備方法，其中步驟(1)中收集的合格餾分的折光率為1.48～1.49。

8.根據權利要求1所述的福多司坦制備方法，其中鹽酸半胱氨酸為L-鹽酸半胱氨酸；其中鹽酸半胱氨酸與氫氧化鈉按摩爾比1:1～1:3溶于水中；鹽酸半胱氨酸與3-溴丙醇的摩爾比為1:1～1:1.2；室溫下滴加醇制3-溴丙醇時，將乙醇與3-溴丙醇按重量比1:1混勻后再滴加。

9.根據權利要求8所述的福多司坦制備方法，其中鹽酸半胱氨酸與氫氧化鈉按摩爾比1:2.5溶于水中。

10.根據權利要求8所述的福多司坦制備方法，其中鹽酸半胱氨酸與3-溴丙醇的摩爾比1:1.05～1:1.1。

11.根據權利要求1所述的福多司坦制備方法，其中步驟(2)中反應液的pH＝8～12。

12.根據權利要求11所述的福多司坦制備方法，其中步驟(2)中反應液的pH為9。

13.根據權利要求1所述的福多司坦制備方法，其中步驟(2)中的反應是在室溫反應12～20小時，液相色譜監控反應終點。

14.根據權利要求13所述的福多司坦制備方法，其中步驟(2)中的反應是在室溫反應16～18小時，液相色譜監控反應終點。

15.根據權利要求1所述的福多司坦制備方法，其中步驟(2)中反應結束后酸調pH＝4-6。

16.根據權利要求15所述的福多司坦制備方法，其中步驟(2)中反應結束后酸調pH＝5。

17.根據權利要求1所述的福多司坦制備方法，其中步驟(2)乙醇水溶液為70-90wt％的乙醇水溶液。

18.根據權利要求17所述的福多司坦制備方法，其中步驟(2)中乙醇水溶液為75wt％的乙醇水溶液。

19.根據權利要求1所述的福多司坦制備方法，其中步驟(3)中所得粗品溶解在2-4倍質量的水中，加入無水乙醇至乙醇水溶液為80-90wt％，室溫結晶10小時，過濾，干燥得福多司坦成品。

20.根據權利要求19所述的福多司坦制備方法，其中步驟(3)中所得粗品溶解在2-4倍質量的水中，加入無水乙醇至乙醇水溶液為85wt％。