[發明專利]一種應用于人工肝的可變換流向的攪拌式生物反應器

有效

• 申請號: 201310376469.0
• 申請日: 2013-08-26
• 公開（公告）號: CN104415405A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 馬小軍;陳立;張英;于煒婷;王雨;李珅;李娜
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: A61M1/14
• 分類號: A61M1/14
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

技術領域

本發明涉及一種醫療設備，特別是一種臨床治療急性肝衰竭的生物型人工肝或者混合型人工肝支持系統的核心裝置：可變換流向的攪拌式生物反應器。

背景技術

急性肝衰竭是常見的危重疾病，死亡率高達65～95%。目前人工肝治療已成為治療急性肝衰竭的重要手段。人工肝支持系統，是體外的機械或者理化裝置，暫時輔助或完全代替衰竭肝臟的功能，清除各種有害物質，代償肝臟的代謝功能。而裝載有高活性肝細胞的生物型人工肝,理論上能執行肝臟合成、轉化等全部功能，是人工肝未來發展的潮流與趨勢。生物反應器是生物型人工肝的核心部件，作為肝細胞與血漿物質交換的場所，要求有高通量的物質交換，同時要有足夠的肝細胞數量。

目前應用最多的中空纖維生物反應器，其優點是比表面積大，便于代謝物的轉運，且反應器死腔較小，但由于肝細胞在反應器中分布不均，也易造成細胞活力下降、缺氧和物質交換效率低的問題，并且反應器難以放大，較難滿足治療時所需的細胞量。近年來，基于微囊化肝細胞的生物型人工肝裝置得到了廣泛關注。微膠囊技術通過將細胞包埋在具有半滲透性的聚合物膜內，既能保護肝細胞免受免疫攻擊、減少剪切傷害，同時又能保證良好的物質交換。此外，微膠囊具有更大的傳質比表面，還能給細胞提供三維類組織化的細胞內環境。基于微囊化肝細胞構建的生物型人工肝反應器系統，裝載方便、易放大，并且在提高物質交換和細胞活性方面具有獨特的優勢，可以更加高效地發揮生物型人工肝的治療作用。

目前基于微囊化肝細胞的生物型人工肝反應器主要有微囊-固定床反應器和微囊-懸浮反應器兩種形式。微囊-固定床反應器具有較高的細胞裝載密度，并且能達到較高的操作流速，能夠滿足細胞的氧供應，實現良好的物質交換，但是微膠囊壓力敏感，高流速灌注產生的高柱壓易導致微膠囊形變而堵塞床層，同時高剪切力和持續的柱壓力易造成微囊破碎。微囊-懸浮反應器主要形式是流化床反應器，其優點是傳質均勻，剪切力小，柱壓低，不易形成固有通道和灌注死腔，但是由于微膠囊粒徑小、比重與血漿接近，流化時容易被液體帶出，能達到的操作流速較低，限制了物質交換，同時也無法滿足肝細胞的氧需求量。另外，流化操作時形成較大的空隙率，勢必會增加患者體外循環的血漿量，增加病人負擔，同時降低了反應器內肝細胞的密度。

因此需要開發新型適合微囊化肝細胞體系的生物反應器，具有高的細胞裝載密度和較小的反應器設計體積；能在較高流速的血漿連續灌流及較大的固液比操作條件下，實現微膠囊與血漿充分混合、細胞與血漿（血液）良好的物質交換、提供肝細胞充足的營養物質（包含氧），并且肝細胞分泌的功能分子能及時進入血漿（血液）發揮作用，并且能夠較長時間保持細胞生長代謝活性和保護細胞免受剪切及免疫殺傷等。

發明內容

因此，本發明設計的一種應用于人工肝的可變換流向的攪拌式生物反應器，利用微膠囊比重與水接近，易形成混懸液這一特點，利用機械攪拌的混合作用，能夠在較高的灌流流速和較大的固液比操作條件下，實現微膠囊與血漿的充分混合，同時采用可轉換流向的設計，可對管路進行反沖，避免管路堵塞，能長時間維持微膠囊與血漿均勻混合狀態。

本發明采用的技術方案為：

一種應用于人工肝的可變換流向的攪拌式生物反應器，包括主體反應器和攪拌槳，主體反應器為一密閉容器，攪拌槳設置于主體反應器內，于主體反應器內設置有膜式氧合器；膜式氧合器的進口與氧氣氣源相連，膜式氧合器的出口放空；于主體反應器的上部或頂部設有液體進出口，液體進出口與第一二位三通電磁閥的一個端口相連，第一二位三通電磁閥的第二個端口經第一蠕動泵與液體儲罐相連，第一二位三通電磁閥的第三個端口經第二蠕動泵）與液體收集儲罐相連；于主體反應器的下部或底部設有液體出入口，液體出入口與第二二位三通電磁閥的一個端口相連，第二二位三通電磁閥的第二個端口經第一蠕動泵與液體儲罐相連，第二二位三通電磁閥的第三個端口經第二蠕動泵與液體收集儲罐相連。

所述應用于人工肝的可變換流向的攪拌式生物反應器，其特征在于：

于主體反應器內裝載微囊化肝細胞和溶液，在攪拌槳的作用下，可以在連續灌流狀態下實現微膠囊與溶液的均勻混合；反應器兩端分別裝有第一、第二二位三通電磁閥和第一、第二蠕動泵，可以實現流向變換，達到反沖的效果，避免管路堵塞，保持反應器內固液混合均勻。

所述應用于人工肝的可變換流向的攪拌式生物反應器，其特征在于：

液體進出口和液體出入口一端處于主體反應器內，另一端分別與第一二位三通電磁閥和第二二位三通電磁閥的一個端口相連；