[發(fā)明專利]替拉瑞韋關鍵中間體的制備方法

無效

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• 申請日: 2013-08-26
• 公開（公告）號: CN104418935A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發(fā)明（設計）人: 張明
• 申請（專利權(quán)）人: 成都愛群科技有限公司
• 主分類號: C07K5/117
• 分類號: C07K5/117
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發(fā)明一種丙肝治療藥物合成中間體的制備方法。具體地說本發(fā)明涉及替拉瑞韋關鍵中間體IV合成制備方法。

背景技術：

替拉瑞韋（Telaprevir）是由美國Vertex制藥公司開發(fā)，于2011年5月在美國上市，獲準與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯(lián)用，用于治療1型慢性丙型肝炎患者。替拉瑞韋是一種可逆的HCVNS3/NS4A蛋白酶抑制劑，動物試驗和臨床試驗都表明它可以有效地直接攻擊HCV并阻斷其復制，對HCV的抑制作用持久，將成為丙型肝炎病毒的新型治療藥物。

替拉瑞韋分子結(jié)構(gòu)復雜，含有6個手性中心，該產(chǎn)品的主要特點在于，含有5個酰胺化學鍵，并且6個手性中心大多數(shù)與酰胺化學鍵連接，因此，在制備替拉瑞韋分子結(jié)構(gòu)中的酰胺化學鍵時，控制消旋化是關鍵。

目前，多肽化學合成的方法以及常用的多肽縮合試劑總結(jié)如下。

1、酰鹵法

最常用的是酰氯，一般的操作方法是將羧酸與SOCl2或者(COCl)₂反應生成酰氯，然后與游離的氨基反應生成酰胺鍵。催化量的DMF可以促進酰氯的生成，而DMAP可以促進酰氯和氨基的反應。該方法的優(yōu)點是活性高，可以與大位阻的氨基反應；缺點是在酸性條件下形成酰氯，很多對酸敏感的基團承受不了，還有就是產(chǎn)物比較容易消旋。為了克服第一個缺點，人們發(fā)展了用氰脲酰氯（2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪）/TEA或者PPh₃/CCl₄條件形成酰氯，第二個缺點可用酰氟代替酰氯加以克服。

2、混合酸酐法

氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯是最常用的生成混酐的試劑。它是利用羧酸羰基的親電性高于碳酸羰基，從而使氨基選擇性的進攻羧酸羰基形成酰胺鍵。混酐法具有反應速度快，產(chǎn)物純度較高等優(yōu)點，但由于混酐的活性很高，極不穩(wěn)定，要求反應在低溫無水條件下進行，產(chǎn)品也容易出現(xiàn)消旋現(xiàn)象。

3、活化酯法

常見的活化酯有硝基苯酯，2,4,6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羥基琥珀酰亞胺（HOS?u）酯和N-羥基苯并三唑酯（HOBt）等。一般的操作步驟是先制備并分離得到活化酯，再與氨基反應生成酰胺鍵。由于活化酯活性較酰氯和酸酐低，可以極大地抑制消旋現(xiàn)象，并能在加熱的條件下反應。

4、酰基迭氮法

一般是用酰肼與亞硝酸鈉反應制成酰基迭氮，然后與氨基反應形成酰胺鍵。優(yōu)點是迭氮法引起的消旋程度較小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中間體不穩(wěn)定，產(chǎn)生的迭氮酸有毒，而且制備步驟繁瑣。Shioiri等人發(fā)展的DPPA可以與羧酸現(xiàn)場生成酰基迭氮，很好地解決了酰基迭氮制備的問題，得到廣泛的運用。

5、縮合試劑法

該方法是目前應用最廣的形成酰胺鍵的方法，同時也廣泛地應用于酯鍵、大環(huán)內(nèi)酰胺和內(nèi)酯的構(gòu)建。這種方法通常是將羧基組份和氨基組份混合，在縮合試劑作用下，中間體不經(jīng)分離直接進行反應形成酰胺鍵。這樣就無需預先制備酰鹵、酸酐和活化酯等羧基被活化的中間體，不僅簡捷高效，而且可以有效地避免在活化中間體分離提純以及存放過程中產(chǎn)生的一些副反應。目前已報道的多肽縮合試劑非常繁多，從分子結(jié)構(gòu)的角度上主要分為碳化二亞胺類型、磷正離子或磷酸酯類型和脲正離子類型。

以上多肽合成制備酰胺鍵的方法中，目前文獻中主要使用的方法為——“縮合試劑法”。

文獻中報道的替拉瑞韋關鍵中間體IV的制備方法主要是使用“縮合試劑法”，總結(jié)文獻方法如下：

路線1：專利WO201012688采用從目標分子IV的右邊的第一個氨基酸為起始物料，逐漸向左延生合成的方法來構(gòu)建分子IV，其中氨基酸保護的方法采用“芐氧羰基”保護的方法，該方法的缺點在于（1）、逐漸向左延生合成制備的方法合成路線長，步驟多，均需要采用“保護——脫保護”的策略，冗長的合成路線，影響目標產(chǎn)物的總體收率。（2）、氨基酸保護的方法“芐氧羰基”保護，該方法的缺點在于，需要采用危險系數(shù)極大的鈀碳催化氫解的方法才能去除保護基，無法避免重金屬的運用和氫化的繁瑣試驗條件，以上的缺點，限制了該路線1的工業(yè)化應用前景。

路線2：專利ZL01815055采用兩個手性片段直接對接的方法，該方法雖然步驟簡單容易操作，但是，路線2的合成策略，無法避免縮合反應的消旋問題，經(jīng)過試驗證實，采用路線2的方法制備替拉瑞韋的關鍵中間體IV得到消旋產(chǎn)物，經(jīng)過大量的“縮合試劑”的篩選工作證實，所有的縮合試劑采用該策略構(gòu)建IV均會產(chǎn)生消旋的現(xiàn)象。