[發明專利]包裹液態氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201310375354.X
• 申請日: 2013-08-26
• 公開（公告）號: CN103432601A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 陳志奎;林禮務;薛恩生;何以敉;陳琬萍;黃丹鳳
• 申請（專利權）人: 福建醫科大學附屬協和醫院
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22
• 代理公司: 福州智理專利代理有限公司 35208
• 代理人: 王義星

技術領域

本發明涉及一種嵌段聚合物包裹可發生液氣相變的氟碳化合物的超聲微泡造影劑，屬于超聲影像診斷領域。

背景技術

超聲微泡造影劑已經廣泛應用于臨床疾病的診斷，明顯提高了超聲診斷符合率，是超聲醫學發展史上的一個“里程碑”。目前臨床使用的超聲造影劑多為脂質或白蛋白包裹惰性氣體，穩定性較差，容易自發破裂。

高分子材料具有生物相容性好，可生物降解等優點，采用高分子材料制備超聲微泡造影劑粒徑分布較均勻，穩定性高，抗壓性能好，已經成為目前超聲造影劑研究的熱點。但部分高分子材料，如聚乳酸羥基乙酸制備的造影劑外殼較硬，低機械指數的二次諧波成像超聲造影難以顯影，需要較高的聲學輸出才能引起微泡的非線性振動或破裂，產生增強的對比成像，但同時背景組織回聲信號亦明顯增強，導致信噪比明顯降低，造影效果差。本發明研究表明，對高分子材料進行聚乙二醇接枝處理形成的嵌段聚合物如單甲氧基聚乙二醇-左旋聚乳酸mPEG-PLLA明顯提高材料的柔順性，在水溶液中可形成親水段PEG朝外，疏水段PLLA朝內的膠束結構。

長氟碳鏈的全氟碳化合物在低溫時呈液態，即液態氟碳，當外界壓力降低或溫度升高到其沸點時，液態氟碳發生氣化，轉變成氣體。全氟戊烷在常壓下沸點為29℃，注射到人體內呈氣態，是一種較適合制備液氣相變型超聲造影劑的氟碳材料。?

發明內容

本發明的目的是提供一種包裹液態氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑及其制備方法。

本發明在制備包裹液態氟碳的mPEG-PLLA嵌段聚合物超聲微泡造影劑中發現：改變mPEG與PLLA分子量比例，或將外殼材料改為聚乙二醇-聚己內酯mPEG-PCL、聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸mPEG-PLGA，或降低轉速（14500rpm）內切勻漿進行乳化，或將乳化方法改為超聲乳化，或將液態氟碳改為六氟化硫制備的微泡密度降低，導致造影增強強度均明顯降低。mPEG-PLLA水溶液的濃度、mPEG-PLLA與全氟戊烷的比例等都會明顯影響微泡的產量及粒徑分布。

本發明首先采用透析法制備了mPEG-PLLA膠束水溶液，在低溫條件下將液態全氟戊烷與mPEG-PLLA水溶液混合，采用高速內切勻漿方法進行乳化，成功制備了以嵌段聚合物為外殼，包裹全氟戊烷的微泡造影劑。推測可能系液態全氟戊烷與mPEG-PLLA水溶液混合后，高速勻漿下形成“水包油”的乳劑，同時高速勻漿產生的熱量使全氟戊烷發生氣化，進而形成粒徑適宜的微泡造影劑，粒徑分布較均勻，穩定性明顯優于脂質微泡造影劑，更適合進行超聲靶向診斷與治療研究。

本發明采用單乳化法制備的超聲微泡造影劑體內外在MI為0.09低機械指數的二次諧波成像造影模式下具有明顯增強效果，克服了部分高分子材料制備的微泡造影劑外殼硬，難以顯影的缺點。

本發明的目的是這樣實現的，所述的包裹液態氟碳的嵌段聚合物超聲微泡造影劑，為包裹液態氟碳的mPEG-PLLA、PLGA-PEG–PLGA或mPEG-PCL嵌段聚合物的超聲微泡造影劑，其由下述方法制得：制取mPEG-PLLA、PLGA-PEG–PLGA或mPEG-PCL嵌段聚合物溶液，在加入液態氟碳全氟戊烷、全氟己烷或全氟丙烷后采用電動內切勻漿、超聲乳化或機械振蕩方法制得超聲微泡造影劑。

所述包裹全氟戊烷的嵌段聚合物超聲微泡造影劑，其嵌段聚合物中：?mPEG分子量為1000-10000、PLLA分子量為2500-25000、PCL分子量為2500-25000，嵌段聚合物溶液濃度為0.1-10?wt%；嵌段聚合物與全氟戊烷的比例10mg/1-100μl。

所述優選采用的電動內切勻漿法制備的包裹全氟戊烷的mPEG-PLLA嵌段聚合物超聲微泡造影劑，其勻漿轉速為14500-35000rpm，勻漿時間0.5-4min。

所述優選的包裹全氟戊烷的mPEG-PLLA嵌段聚合物超聲微泡造影劑由下述方法制得：稱取分子量為5000/5000的mPEG-PLLA溶于四氫呋喃，裝入透析袋，用生理鹽水透析過夜，其間換透析液后形成mPEG-PLLA生理鹽水溶液；取mPEG-PLLA生理鹽水溶液，冰浴預冷，加入液態全氟戊烷，冰浴條件下電動內切勻漿得包裹全氟戊烷的嵌段聚合物超聲微泡造影劑。