[發明專利]異蓮心堿滴丸劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201310375274.4
• 申請日: 2013-08-26
• 公開（公告）號: CN104414985A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 宋金春;宋楊一嫣;彭燕
• 申請（專利權）人: 宋金春;宋楊一嫣;彭燕
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4725;A61K47/34;A61P9/12;A61P9/06;A61P3/06;A61P9/10;A61P7/02;A61P39/06;A61P11/00;A61P3/10;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種異蓮心堿的藥用劑型，特別是異蓮心堿藥物的滴丸制劑的制備方法。

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背景技術

蓮子心系睡蓮科(Nymphaeaceae)植物蓮Nelumbo?nucifera?Gaertn。成熟種子的綠色胚芽,具有“清心火、固精血”之功效,作為傳統的中藥被中國藥典收載。異蓮心堿(Isoliensinine)為蓮子心中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿,其具有降壓、抗心律失常、抗高脂血癥、抗脂質過氧化、保護腦缺血等多種心、腦血管系統活性,?以及抑制血小板聚集、抗氧化及清除活性自由基、松弛平滑肌、強心、抗癌、改善急性肺損傷及肺纖維化、中樞抑制、降血糖等藥理作用。

心腦血管疾病是常見病、多發病，目前臨床上主要采用藥物治療。經大量臨床試驗證明，異蓮心堿在抗心律失常，保護腦缺血等多種心、腦血管系統活性等方面療效顯著，且毒副作用小。現階段，臨床上常用的心腦血管疾病藥物常制備成口服制劑，一般而言口服制劑都是通過胃腸道粘膜吸收，對于在胃腸道中不穩定、有刺激性和首過效應明顯的藥物，不宜口服給藥；而過去這些藥物一般采用注射給藥，長期用藥會給患者造成很大的痛苦和不便。但是藥物經部分粘膜吸收可以避免首過效應，提高生物利用度，可達到全身治療的目的。因此，在劑型選擇上多以速釋劑型為主，特別是制備成滴丸舌下含服，可迅速發揮藥效，以達到安全、有效的治療目的。

發明內容

本發明的目的在于提供一種蓮子心中的異蓮心堿?滴丸制劑及其制備方法；本發明針對現有技術，提供的制劑可以增加藥物的穩定性，吸收快，提高生物生物利用度，適用人群廣泛，患者服用方便。

本發明的上述目的是通過以下技術方案實現的：

（1）將異蓮心堿與水溶性固態基質按比例1:1~6稱取，再加入適量促透劑并混合；

（2）將步驟（1）所得的混合物在60~100?C的條件下，充分攪拌，使其充分熔融混合；

（3）將步驟（2）中所得的混合物保持在60~100?C的條件下滴入0~10?C的冷卻劑中冷凝成滴丸。

本發明的上述異蓮心堿滴丸劑，所用的水溶性固態基質可包括聚乙二醇類???（PEG4000、6000、9300等），肥皂類，硬脂酸鈉及甘油明膠等中的一種或多種，優選PEG4000和6000；促透劑包括親水性分子（乙醇、二甲基亞砜、二甲基亞酰胺）、PEG、氮酮（azone）和表面活性劑（月桂酸鈉、膽鹽、聚山梨酯等）；冷卻劑可包括液體石蠟、植物油、二甲基硅油，優選二甲基硅油。

本發明在研制滴丸的過程中，發現為了保證丸重差異合格，滴丸圓整成型，在實驗過程中發現，料液溫度在60?C以下，無法滴制成丸，料液溫度在100?C以上，雖可以滴制成丸，但丸重差異不符合，所以選擇60~100?C的條件下將蓮心總堿與基質混合熔融，以達到滿意的效果。所述制劑，水溶性固體基質可單獨采用PEG4000，或者PEG6000，但是在實驗過程中發現，單獨使用PEG4000，藥液粘稠度太大，滴丸在冷卻液中移動速度太快，易發生粘連。若單獨使用PEG6000，它與生物堿提取物混合熔融后粘稠度較大，滴制困難，滴丸外形圓整度不符合，容易拖尾。所以，選擇二者按一定比例范圍混合作為基質可克服以上缺點。為了改善舌下黏膜的通透性，加入了促透劑，其包括親水性分子（乙醇、二甲基亞砜、二甲基亞酰胺）、PEG、氮酮（azone）和表面活性劑（月桂酸鈉、膽鹽、聚山梨酯等）。

本發明所述的異蓮心堿滴丸劑具有如下特征：

（1）蓮子心中的異蓮心堿是一類水溶性差，但油水分配系數較高的親脂性有機物，能滿足舌下粘膜吸收的條件，制成滴丸劑用于舌下給藥，可達到快速起效的要求；

（2）異蓮心堿屬于酚性生物堿，游離的酚羥基易于代謝失活，藥物與基質熔融后，與空氣接觸面積小，從而減少藥物氧化揮發，提高了藥物的穩定性。??

（3）采用固體分散技術，將異蓮心堿制備成滴丸的形式，有利于藥物的快速溶出，并可以改善異蓮心堿在體內的生物利用度。

具體實施方式

實施例1：

稱取異蓮心堿1克、75%PEG4000復合基質（PEG4000和PEG6000）5g，月桂酸鈉2g,在水浴中加熱至85?C并攪拌，使異蓮心堿和PEG復合基質,月桂酸鈉熔融充分混合；將上述異蓮心堿和PEG混合物保持在75?C，利用丸滴法滴入5?C的二甲基硅油中，冷凝成滴丸。滴丸用濾紙擦干冷卻劑，放入干燥器中干燥24h，再包衣后即得滴丸樣品。每丸重約40mg，每丸含藥量約為5mg。

實施例2：