[發明專利]利福布丁的晶型I及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201310373546.7
• 申請日: 2013-08-23
• 公開（公告）號: CN103408571A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: 黎鵬;馮洋;楊軍;王勇
• 申請（專利權）人: 成都樵楓科技發展有限公司
• 主分類號: C07D498/22
• 分類號: C07D498/22;A61K31/439;A61P31/06
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及利福布丁的晶型I及其制備方法和用途。

技術背景

利福布丁，是利福霉素類廣譜抗生素，化學名為4-脫氧-3,4-[2-螺(N-異丁基-4-哌啶基)]-(1H)-咪唑并-(2,5-雙氫)利福霉素S。其結構如式A所示：

利福布丁能干擾結核桿菌的DNA和RNA合成，對生長繁殖期結核桿菌有較強的抑制作用，與其它抗結核藥無交叉耐藥性，對結核桿菌的抑菌作用比利福平約強4倍，對利福平耐藥的結核桿菌菌株亦有效。目前主要用于治療鳥分枝桿菌感染引起的結核病。

目前，無文獻報道具有結晶形態的利福布丁，也無專利就結晶形態的利福布丁提出保護，在目前公開的所有文獻及專利報道中，亦無法查到具有晶型的利福布丁的X-射線粉末衍射或者示差掃描量熱等圖譜。

不同結晶形態的利福布丁具有不同的造價、穩定性以及流動性，目前文獻提及的利福布丁均為無定形粉末形態。無定形粉末流動性不好，在固體制劑生產過程中，流動性不好的原料會引起膠囊裝量差異或者片劑片重差異直接影響用藥安全性和療效。同時，無定形的原料其穩定性也不如結晶形的原料好，會導致藥物存儲過程中過快失效，縮短藥品有效期。

發明內容

本發明要解決的就是問題是現有的無定形利福布丁流動性不好、穩定性較差。

本發明解決上述問題的技術方案是提供一種利福布丁的晶型I，該晶型I以2θ表示的X-射線粉末衍射譜圖在7.0±0.2°、7.9±0.2°、9.6±0.2°、11.6±0.2°、12.8±0.2°、15.9±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、18.7±0.2°、19.9±0.2°、21.8±0.2°、22.8±0.2°、23.4±0.2°和25.6±0.2°具有特征峰。

在示差掃描量熱分析圖譜上，利福布丁的晶型I在180.5±2℃具有晶體熔融引起的吸熱峰。

本發明還提供了利福布丁晶型I的制備方法，包括以下步驟：

a、將無定形的利福布丁加入到溶劑中，加熱，攪拌至利福布丁溶解；

b、梯度降溫至-5～5℃，析出晶體；

c、過濾出晶體，干燥，得到利福布丁的晶型I。

其中，上述利福布丁晶型I的制備方法中，步驟a所述的溶劑為環己烷、正己烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的至少一種。

其中，上述利福布丁晶型I的制備方法中，步驟a所述無定形利福布丁加入到溶劑中，其中無定形利福布丁的質量濃度為0.01g/mL～0.1g/mL。

其中，上述利福布丁晶型I的制備方法中，步驟b所述的梯度降溫為每小時降溫5～20℃。

其中，上述利福布丁晶型I的制備方法中，步驟c所述的干燥為室溫下減壓干燥。

本發明還提供了利福布丁晶型I在制備抗結核藥物中的用途。

藥物組合物，是以上述利福布丁晶型I為活性成分，添加藥物常用輔料制備而成。藥物組合物的優選組成成分為：利福布丁晶型I為1份，預膠化淀粉為0.1～0.5份，聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液（4wt%）為0.05～0.2份，滑石粉為0.1～0.3份，硬脂酸鎂為0.01～0.1份。

本發明還提供了含有利福布丁晶型I的膠囊。其中，典型的藥物可接受的制備膠囊的輔料包括：甘露醇、葡聚糖、乳糖、玉米淀粉、預膠化淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、碳酸鈣、硅膠、明膠。

本發明還提供了含有利福布丁晶型I的膠囊的使用方法，該方法包括：對于因感染鳥分枝桿菌引起肺結核的病人，通常情況下，單獨或者與其他藥物合用每日分一次給予含有150毫克I型利福布丁的膠囊兩粒或者每日分兩次每次給予含有I型利福布丁的膠囊一粒，用于治療其肺結核。

本發明的有益效果在于：將無定形利福布丁制成具有結晶形態的利福布丁后，利福布丁晶型I的流動性遠遠優于無定形的利福布丁，同時，其穩定性也高于無定形的利福布丁。將利福布丁晶型I用于利福布丁膠囊的制備中，其優良的流動性使得膠囊填裝更加容易，膠囊重量差異更小，保證了利福布丁膠囊制劑生產的裝量差異和用藥安全，同時由于晶型藥物的穩定性高于無定形藥物，因此可保證原料藥及制劑具有更長的有效期。

附圖說明