[發(fā)明專利]一種粉末狀頭孢替坦二鈉的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310373227.6
• 申請日: 2013-08-23
• 公開（公告）號: CN103396423A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發(fā)明（設計）人: 曹勝華;殷之武;袁紅;施存元;唐克慧;豐理象;趙俊;徐麗娟;王宇馳
• 申請（專利權）人: 中國醫(yī)藥集團總公司四川抗菌素工業(yè)研究所
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/12
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 龔燮英

技術領域

本發(fā)明涉及一種粉末狀頭孢替坦二鈉的制備方法。

背景技術

感染性疾病是臨床上最常見的一類疾病，涉及臨床幾乎所有專科，也是引起患者死亡的最常見的原因之一。據世界衛(wèi)生組織1997年報告，患感染性疾病死亡的人數高達各類原因死亡人數總和的33.3%。在中國，危害人民健康的主要疾病仍是由各種致病菌引起的感染性疾患，并且也是引起致殘和死亡的主要原因。

抗感染藥是人類與感染性疾病作斗爭的有力武器，其數量最大、種類最多、發(fā)展最快，并且這方面藥物的市場需求歷來十分旺盛。據統計，抗感染類藥物的銷售額占世界藥品銷售額的巧%左右，僅次于心血管類藥物。在中國，抗感染藥占整個藥品銷售14%左右的市場份額，在所有藥品類型中名列第一。

中國頭孢類抗生素興起于二十世紀80年代初，二十世紀90年代中期發(fā)展迅猛，到了二十一世紀初仍然保持旺盛發(fā)展趨勢，頭孢類抗生素產品一直在中國藥品市場獨占鰲頭，2001年位列全國藥品銷售額前10位的藥品中有一半是頭孢類產品，2002年前10位的藥品也有3個是頭孢類產品。

頭孢替坦二鈉商品名為Cefotan，是由日本山之內制藥開發(fā)的第二代頭孢類抗生素，于1984年3月在日本上市。結構式如下：

現有的粉末中頭孢替坦二鈉主要是通過無菌凍干的工藝獲得的，產品經無菌分裝至西林瓶中供藥用。通過無菌凍干的方式制備頭孢替坦二鈉，在大規(guī)模工業(yè)生產中存在如下的缺點：

1.采用凍干工藝，對于生產設備有很高的要求，需要進行成本高昂的凍干設備采購投入及設備維護投入;

2.采用凍干工藝，要消耗巨大的能耗，增加了生產成本;

3.采用凍干工藝制備的頭孢替坦二鈉，為顆粒不均勻、包含有塊狀物的固狀物。對于這種固狀物，按照一般藥物的制備方法可以進行粉碎及過篩，以獲得顆粒均勻的固體粉末，進而分裝至西林瓶中。但由于頭孢替坦二鈉穩(wěn)定性較差，粉碎過程中產生的熱量即可導致分解而引起雜質產生、含量下降，因而難以獲得顆粒均勻、流動性較好的物料形態(tài)以便于進行分裝。

基于上述缺點，采用凍干的制備方法，既不利于大規(guī)模經濟地制造頭孢替坦二鈉，采用該方法得到的產品又不利于分裝制造本品制劑，因此有必要開發(fā)新的制備方法來解決上述問題。

發(fā)明內容

本發(fā)明要解決的技術問題是如何克服現有技術的上述缺陷，提供一種粉末狀頭孢替坦二鈉的制備方法。

為解決上述技術問題，本粉末狀頭孢替坦二鈉的制備方法包括以下步驟，

步驟1）：孢替坦二鈉溶液的制備

將3xg頭孢替坦酸加入到裝有40xml甲醇的反應瓶內，降溫到0～-5℃，0.5～1h內滴加入溶有0.90xg甲醇鈉的20xml甲醇溶液，得孢替坦二鈉溶液；

步驟2）：孢替坦二鈉的析出

待經步驟1）得到的孢替坦二鈉溶液完全澄清后，加入0.3xg超級活性炭，攪拌0.5h后過濾；將濾液在攪拌下加入到已經冷至0～-5℃的200xml有機溶劑內，再在該溫度下保溫攪拌30min后，既有孢替坦二鈉析出，得到混合液；

步驟3）粉末狀孢替坦二鈉的獲得

將經步驟2）得到的混合液過濾，將濾餅用丙酮洗三次，下23～27℃下真空干燥，既得白色或類白色粉末狀頭孢替坦二鈉。

上述x為任意正數。

作為優(yōu)選方案，步驟2）所述的有機溶劑包括醇類溶劑、酮類溶劑或者醇類和酮類以任意比例混合的溶劑。

作為優(yōu)選方案，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種；所述酮類溶劑為丙酮和丁酮中的一種。

本發(fā)明一種粉末狀頭孢替坦二鈉的制備方法操作方法簡單，對設備及制備條件要求不高，適于大規(guī)模精制地制備頭孢替坦二鈉；制得的粉末狀頭孢替坦二鈉顆粒均勻，流動性較好，適于分裝成本品的注射用制劑。

具體實施方式

實施例1：本粉末狀頭孢替坦二鈉的制備方法包括以下步驟，

步驟1）：孢替坦二鈉溶液的制備

將3g頭孢替坦酸加入到裝有40ml甲醇的反應瓶內，降溫到-5℃，0.5h內滴加入溶有0.90g甲醇鈉的20ml甲醇溶液，得孢替坦二鈉溶液；

步驟2）：孢替坦二鈉的析出

待經步驟1）得到的孢替坦二鈉溶液完全澄清后，加入0.3xg超級活性炭，攪拌0.5h后過濾；將濾液在攪拌下加入到已經冷至-5℃的200xml無水乙醇內，再在該溫度下保溫攪拌30min后，既有孢替坦二鈉析出，得到混合液；

步驟3）粉末狀孢替坦二鈉的獲得