[發明專利]VEGFR-2抑制劑及其用途

無效

• 申請號: 201310372933.9
• 申請日: 2013-08-22
• 公開（公告）號: CN103405434A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: 張艷敏;陸濤
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/444
• 分類號: A61K31/444;A61K31/4409;A61K31/4439;A61K31/496;A61K31/517;A61K31/4725;A61K31/53;A61K31/519;A61K31/5377;A61P35/00;A61P17/06;A61P19/02;A61
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技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及25個化合物及含有這些化合物的，藥用組合物以及它們的醫療用途，特別是作為VEGFR-2激酶抑制劑的用途。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命的重大疾病之一，抗腫瘤藥物在腫瘤的臨床治療中發揮著重要的作用。多年來，抑制血管新生已成為治療腫瘤的一個重要策略，其研究具有重要的學術和現實意義。

VEGFR-2作為VEGF(Vascular?Endothelial?Growth?Factor，血管內皮細胞生長因子)促血管生成功能的主要受體，與多種疾病如腫瘤、牛皮癬、類風濕性關節炎、糖尿病性視網膜病變等密切相關。尤其是在腫瘤的生長、轉移及腫瘤的多藥耐藥性方面作用顯著。因此，VEGFR-2已成為治療這些疾病特別是腫瘤的理想靶點。目前，抑制VEGFR-2的信號傳導已成為抗腫瘤研究中最為活躍的研究領域之一，已有多個VEGFR-2抑制劑進入各期臨床試驗并顯示出良好的應用前景。

研究發現，由于腫瘤細胞遺傳的不穩定性，傳統的細胞毒類抗腫瘤藥物極易產生耐藥性；已經證實，腫瘤的生長和轉移必須依賴于新血管的形成，因此抑制腫瘤介導的血管生成為抗腫瘤治療提供了一個非細胞毒性的重要途徑。在目前已知的參與腫瘤血管形成調控的多種細胞因子和生長因子中，血管內皮生長因子(VEGF)是最關鍵的刺激因子；而VEGF只能和位于血管內皮細胞膜上的特異性受體(VEGFR)結合，導致VEGFR的自磷酸化隨后激活位于胞內信號轉導通路才會出現新血管的生成，研究表明，VEGFR被激活后可分別通過PI3K—Akt，Raf-MEK-Erk和P38-MAPK通路提高血管的滲透性和內皮細胞的活力，促進內皮細胞的增殖和遷移，并最終誘導了腫瘤新血管的形成。這表明VEGFR與腫瘤的發生發展密切相關；同時血管內皮細胞在遺傳學上是穩定的，不易產生變異而導致耐藥性。因此，以VEGFR為靶標的小分子抑制劑的開發成為當前抗腫瘤研究的熱點。

近幾年，多種靶向VEGFR抑制劑藥物如Sorafenib，Pazopanib，Sunitinib等被成功推向了市場用于各種腫瘤的治療。連續的幾種小分子酪氨酸激酶抑制劑的成功上市極大地激發了研究人員開發新型、高效、低毒血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的熱情。然而目前，我國在上述領域的藥物創新研究還剛剛起步，到目前尚無一個自主研發的抗腫瘤分子靶向藥物上市。

VEGF是人體內的一類糖蛋白，在血管生成過程中發揮重要作用。人類的VEGF家族包括VEGF—A，VEGF—B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E，PLGF。VEGF能選擇性地作用于VEGF受體(VEGFR)。VEGFR屬于酪氨酸激酶(Tyrosine?Kinase)受體(RTK)超家族。VEGFR按其結構和功能不同可以分為3類：VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR／Flk-1)和VEGFR-3(Flk-4)。目前發現VEGF-A，VEGF—B和PLGF能與VEGFR-1結合；VEGF-A和VEGF-E能與VEGFR-2結合；VEGF-C和VEGF-D能與VEGFR-3結合。VEGF通過與VEGFR的結合，是VEGFR構象發生改變，并導致受體二聚化，其胞內段的酪氨酸位點發生自磷酸化而被激活，并將細胞膜／細胞質激酶級聯反應信號傳遞到細胞核，可引發內皮細胞的一系列變化，包括血管內皮細胞增值、存活、細胞骨架重排、細胞遷移以及基因表達等，并最終引起血管生成。

雖然VEGFR也表達在非內皮細胞上，但他們主要表現在血管系統。目前人們認為，VEGFR-1主要介導細胞骨架重排引起細胞遷移，并引起單核細胞趨化，還可以參與調節VEGF與VEGFR-2的結合；VEGFR-2則主要介導與腫瘤有關的內皮細胞增殖和遷移，引起血管通透性升高，并有抗內皮細胞凋亡、維持內皮細胞存活的作用，在誘導腫瘤新血管的形成過程中發揮著最為重要的作用；而VEGFR-3主要介導淋巴內皮細胞的增殖和遷移，與淋巴血管的生成密切相關。與RTK家族其它成員一樣類似，結構上有如下特征：(1)胞外區由7個免疫球蛋白(Immunoglobulin)樣區構成，其中第2～3個Ig樣區之間為VEGF結合位點，第4個Ig為受體二聚化位點，第5～7個Ig樣區在VEGFR1中與激酶活性有關，在VEGFR2上與肝素協同作用有關；(2)單次跨膜區；(3)胞內區分為近膜區，催化區酪氨酸激酶域，激酶插入域和C末端激酶自身磷酸化區。