[發明專利]一氯·二甲基亞砜·6-羥基氧化異阿樸啡合鉑(II)及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201310372581.7
• 申請日: 2013-08-23
• 公開（公告）號: CN103421048A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 陳振鋒;梁宏;劉延成;覃其品
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種氧化異阿樸啡生物堿的鉑(II)配合物即一氯·二甲基亞砜·6-羥基氧化異阿樸啡合鉑(II)以及它的合成方法和應用。

背景技術

癌癥（主要指惡性腫瘤）是危害人類健康最嚴重的疾病之一，在我國最為常見而且危害嚴重的惡性腫瘤主要有：乳腺癌、宮頸癌、淋巴癌、白血病、肺癌、肝癌等類型（Farrell?N,et?al.Cancer?Res.,1992），而抗腫瘤藥物則隨著癌癥對人類健康的巨大威脅而逐步發展起來。科研工作者經過幾十年的研發工作，不同種類、不同功效特點和不同作用機制的抗腫瘤藥物已陸續上市并應用于臨床治療和輔助治療。其中，1965年Rosenberg等發現順鉑具有顯著的抗癌活性（Rosenberg,B?L,et?al.Nature,1969），開創了無機抗癌藥物的先河，并形成了以順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等為代表的系列鉑類抗癌藥物。因此，進一步設計合成新型鉑類抗腫瘤藥物是一個熱點研究方向，具有重要意義。

另一方面，氧化異阿樸啡是一類具有廣泛藥理活性或生物活性的天然生物堿，但由于其天然含量均較低，相關研究包括其顯著的抗腫瘤活性研究并不深入，而這也使得氧化阿樸啡的有機合成研究具有了重要意義。近年來，唐煌、古練權等設計合成了一系列氧化異阿樸啡衍生物，并選擇多種腫瘤細胞株測試了其體外抗腫瘤活性(Tang?H,et?al.Eur.J.Med.Chem.2008)。實驗結果顯示，部分化合物的半數抑制濃度即IC₅₀值達到2.0μmol/L，并且這類衍生物的細胞毒性是通過對DNA相鄰堿基對間的插入結合而抑制DNA的復制來阻礙細胞的增殖，從而表現出良好的細胞毒性。Cotton等對從北豆根中提取得到四種氧化異阿樸啡生物堿進行了細胞毒性實驗(Cotton?SA,et?al.Polyhedron,2006)，結果發現其中兩種化合物對人乳腺癌細胞株（MCF-7）和小鼠白血病細胞株（p388）有比較強的毒性，其IC₅₀值為6～30μmol/L。

同時，氧化異阿樸啡也是一種優良的有機配體，但是，還尚未見有以6-羥基氧化異阿樸啡和二氯·二（二甲基亞砜）合鉑(II)進行配位反應得到一氯·二甲基亞砜·6-羥基氧化異阿樸啡合鉑(II)的合成方法和應用的相關報道。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種新的氧化異阿樸啡生物堿的鉑(II)配合物即一氯·二甲基亞砜·6-羥基氧化異阿樸啡合鉑(II)，以及它的合成方法和應用。

本發明所述的一氯·二甲基亞砜·6-羥基氧化異阿樸啡合鉑(II)，其化學結構式如下式所示：

上述一氯·二甲基亞砜·6-羥基氧化異阿樸啡合鉑(II)的合成方法為：稱取相等物質的量的6-羥基氧化異阿樸啡和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)，溶解于極性溶劑中，進行配位反應(加熱或回流)，即得到目標產物。其合成路線如下：

具體在合成時，可采用溶液法或溶劑熱法進行合成。

當采用溶液法合成時，具體包括以下步驟：

1)稱取相等物質的量的6-羥基氧化異阿樸啡和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)，溶解于極性溶劑中，得到混合溶液；

2)所得混合溶液置于回流裝置中，于60℃至極性溶劑的回流溫度范圍內反應至完全；

3)將反應后溶液濃縮除去大部分溶劑，靜置，析出，分離出固體，即得一氯·二甲基亞砜·6-羥基氧化異阿樸啡合鉑(II)。

該方法中，所述的極性溶劑可以是選自水、甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一種或它們中任意兩種以上的組合。其中甲醇和乙醇的濃度分別可以是5～100%體積，優選20～95%體積。當極性溶劑的選擇為它們中兩種以上的混合物時，它們之間的配比可為任意配比。所述極性溶劑的用量可根據需要確定，通常情況下，1mmol的6-羥基氧化異阿樸啡或二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)用20～100mL的極性溶劑來溶解。在具體的溶解步驟中，可將6-羥基氧化異阿樸啡和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)分別用極性溶劑溶解，再混合在一起反應；也可將6-羥基氧化異阿樸啡和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)混合后再加極性溶劑。該方法中，為了加快6-羥基氧化異阿樸啡和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)的溶解，可在混合溶液進行回流反應之前加入適量的助溶劑(也可以在溶解的時候加)。所述的助溶劑通常選用二甲基亞砜，其加入量可根據需要進行選擇，具體可以按1mmol的6-羥基氧化異阿樸啡加入2～10mL二甲基亞砜來計算。