[發(fā)明專利]pH響應(yīng)的生物可降解聚合物囊泡及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310370689.2
• 申請(qǐng)日: 2013-08-22
• 公開（公告）號(hào): CN103483582A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 欒玉霞;趙蘭霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G69/48
• 分類號(hào): C08G69/48;C08G69/40;C08G69/10;C08G63/91;C08G63/664;C08G65/48;A61K47/34;A61K9/127;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 彭成

1.一種pH響應(yīng)性的三嵌段聚合物，結(jié)構(gòu)式如下：

該聚合物為A-B-C型嵌段共聚物，其中，嵌段A為聚乙二醇單甲醚，分子量為2000Da；嵌段B為聚（ε-己內(nèi)酯），分子量為6000Da；嵌段C為聚谷氨酸，分子量為1000Da。

2.權(quán)利要求1所述的pH響應(yīng)性的三嵌段聚合物的制備方法，其特征在于：步驟如下：

（1）二嵌段共聚物mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀的合成：通過開環(huán)聚合法，以聚乙二醇單甲醚為引發(fā)劑，辛酸亞錫為催化劑，與ε-己內(nèi)酯發(fā)生聚合反應(yīng)得到mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀；

（2）大分子引發(fā)劑mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-Phe-NH₂的合成：利用mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀的端羥基與N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸的羧基成酯，水解掉保護(hù)氨基的叔丁氧羰基后，暴露氨基，得到mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-Phe-NH₂；

（3）終產(chǎn)物mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-PGA₁₀₀₀的合成：以mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-Phe-NH₂為引發(fā)劑，與谷氨酸活性單體：L-谷氨酸-γ-芐酯-N-羧酸酐發(fā)生聚合反應(yīng)，得到：mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-PBLG₁₀₀₀，酸解除去谷氨酸單體上的芐基，得到終產(chǎn)物mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-PGA₁₀₀₀。

3.權(quán)利要求2所述的pH響應(yīng)性的三嵌段聚合物的制備方法，其特征在于：具體步驟如下：

（1）二嵌段共聚物mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀的合成：

將2g聚乙二醇單甲醚、6gε-己內(nèi)酯和24μl催化劑辛酸亞錫加入到圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行反應(yīng)；然后加入100ml冷乙醚終止反應(yīng)并沉淀產(chǎn)物，過濾后將沉淀產(chǎn)物真空干燥，得到mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀；

（2）大分子引發(fā)劑mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-Phe-NH₂的合成：

（2-1）合成mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-Phe-^NBoc：

將步驟（1）中制得的mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀與N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸以及催化劑二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶溶于二氯甲烷中，進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)完畢，減壓過濾除去二環(huán)己基脲，濾液先用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分層后留取下層溶有產(chǎn)物的二氯甲烷層，再用蒸餾水洗滌，各洗滌3次后，留取二氯甲烷層，向二氯甲烷層加入冷乙醚進(jìn)行沉淀得沉淀產(chǎn)物，過濾，將沉淀產(chǎn)物真空干燥，得到mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-Phe-^NBoc；

（2-2）水解BOC基團(tuán)得到mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-Phe-NH₂：

將步驟（2-1）中所制得的mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-Phe-^NBoc溶于二氯甲烷和三氟乙酸的混合液中，冰浴條件下反應(yīng)2h；反應(yīng)完畢，旋蒸除去三氟乙酸，旋蒸后的產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，然后依次用飽和碳酸氫鈉及蒸餾水洗滌，留取二氯甲烷層，濃縮后加入的冷乙醚沉淀，得沉淀產(chǎn)物，過濾，將沉淀產(chǎn)物真空干燥，得到mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-Phe-NH₂；

（3）合成終產(chǎn)物mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-PGA₁₀₀₀：

（3-1）合成mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-PBLG₁₀₀₀：

將步驟（2）制得的大分子引發(fā)劑mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-Phe-NH₂，以及谷氨酸的活性單體：L-谷氨酸-γ-芐酯-N-羧酸酐溶于四氫呋喃中，各反應(yīng)物的用量比為：mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-Phe-NH₂：BLG-NCA：四氫呋喃：=1mmol:9mmol:60ml，30℃條件下反應(yīng)72h；然后將反應(yīng)液旋蒸濃縮，反應(yīng)后加入冷乙醚沉淀，得沉淀產(chǎn)物，過濾，將沉淀產(chǎn)物真空干燥，得到mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-PBLG₁₀₀₀；

（3-2）水解芐酯得到mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-PGA₁₀₀₀：

取1g步驟（3-1）中所得的mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-PBLG₁₀₀₀溶于由10ml三氟乙酸、1.2ml三氟甲磺酸和1.4ml茴香硫醚組成的混合液中，冰浴條件下反應(yīng)1h，然后室溫反應(yīng)30min后，加入冷乙醚終止反應(yīng)并沉淀產(chǎn)物，過濾后，將沉淀產(chǎn)物真空干燥，得終產(chǎn)物mPEG₂₀₀₀-PCL₆₀₀₀-PGA₁₀₀₀。