[發明專利]一種帕西瑞肽的制備方法

有效

• 申請號: 201310370228.5
• 申請日: 2013-08-22
• 公開（公告）號: CN103467575A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 張文治;劉建;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07K7/64
• 分類號: C07K7/64
• 代理公司: 深圳市深佳知識產權代理事務所(普通合伙) 44285
• 代理人: 唐華明

1.一種帕西瑞肽的制備方法，其特征在于，包括：

步驟1：將Fmoc-(4-Boc-NH-C₂H₄-NH-CO-O)Pro-OH與固相載體偶聯，得到Fmoc-(4-Boc-NH-C₂H₄-NH-CO-O)Pro-Resin；

步驟2：Fmoc-(4-Boc-NH-C₂H₄-NH-CO-O)Pro-Resin依次偶聯Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Tyr(4-Bzl)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-DTrp(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH，得到H-Phg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(4-Bzl)-Phe-{（4-Boc-NH-C₂H₄-NH-CO-O）Pro}-Resin；

步驟3：H-Phg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(4-Bzl)-Phe-{（4-Boc-NH-C₂H₄-N?H-CO-O）Pro}-Resin裂解得到全保護片段H-Phg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(4-Bzl)-Phe-(4-Boc-NH-C₂H₄-NH-CO-O)Pro-OH；

步驟4：將全保護片段H-Phg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(4-Bzl)-Phe-(4-Boc-NH-C₂H₄-NH-CO-O)Pro-OH用有機溶劑溶解，加入活化劑進行液相環化得到環[Phg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(4-Bzl)-Phe-(4-Boc-NH-C₂H₄-NH-CO-O）Pro]；

步驟5：環[Phg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(4-Bzl)-Phe-(4-Boc-NH-C₂H₄-NH-CO-O)Pro]裂解得到帕西瑞肽粗品；

步驟6：帕西瑞肽粗肽純化得到帕西瑞肽純品。

2.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟1）所述固相載體為Trt?Resin或2-Cl?Trt?Resin。

3.根據權利要求2所述制備方法，其特征在于，步驟1）所述固相載體的初始替代度為0.4mmol/g～1.0mmol/g。

4.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟1）所述偶聯的偶聯劑為二異丙基乙胺。

5.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟2）所述偶聯的偶聯劑為DIC/HOBt、PyBOP/HOBt/DIPEA、TBTU/HOBt/DIPEA或HBTU/HOBt/DIPEA。

6.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟3）所述裂解的裂解劑為TFA與DCM的混合物或TFE與DCM的混合物。

7.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟4）所述有機溶劑為DCM、DMF或NMP。

8.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟4）所述活化劑為PyBop/HOBT/DIPEA、PyBop/DIPEA、DIC/HOAT或DIC/HOBT。

9.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟5）所述裂解的裂解劑為TFA、苯甲硫醚、EDT、TIS與水體積比為86：5：5：3：1的混合溶液。

10.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟6)所述純化為反相高效液相色譜純化。