[發明專利]一種特拉匹韋的制備方法

有效

• 申請號: 201310370210.5
• 申請日: 2013-08-22
• 公開（公告）號: CN103554224A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 陳友金;潘俊鋒;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07K1/02
• 代理公司: 深圳市深佳知識產權代理事務所(普通合伙) 44285
• 代理人: 唐華明

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，尤其涉及一種特拉匹韋的制備方法。?

背景技術

特拉匹韋(telaprevir，VX-950)是由美國Vertex制藥公司開發的用于治療丙型肝炎的新藥，于2011年5月23日獲美國FDA批準上市，其商品名為Incivek。該藥為口服片劑，是一種可逆性蛋白酶抑制劑，與聚乙二醇α-干擾素和利巴韋林聯合使用，可有效地抑制HVC病毒的復制，用于慢性丙型肝炎的治療。?

特拉匹韋英文化學名稱：(1S,3aR,6aS)-N-[1(S)-[2-(cyclopropyl-amino)ox?alyl]butyl]-2-[N-(pyrazin-2-ylcarbonyl)-L-cyclohexylglycyl-3-methyl-L-valyl]perh?ydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide；分子式：C₃₆H₅₃N₇O₆；相對分子質量：679.85；CAS登記號：402957-28-2，結構式如下：?

專利US2005197299公開了一種特拉匹韋的合成方法以化合物Ⅰ為起始原料，經過氫化、脫水、水解等反應得到化合物Ⅷ，化合物Ⅷ和Ⅺ經過脫水縮合，氧化反應得到特拉匹韋，具體合成路線如下式所示：?

然而上述專利US2005197299公開的方法多次使用鈀碳，且化合物Ⅻ氧化形成特拉匹韋的收率較低，僅30～50%，成本較高，不適合規模化生產。?

文獻ChemCommun，2010，46(42):7918－7920和AngewChem，2010，49(12):2182－2184.報導了一種特拉匹韋的合成方法:以L-環己基氨乙酸甲酯和吡嗪羧酸為原料，經親核取代、酯水解，再經過親電取代、酯水解制?得化合物2;以2-氨基-1-戊醇為原料經過Dess-Martin氧化、Passerini反應和脫水反應制得化合物3;最后，在單胺氧化酶作用下，將(3R，6S)-八氫環戊［c］吡咯氧化成化合物4，化合物4與化合物2、3進行縮合，合成特拉匹韋。具體合成路線如下式所示：?

上述文獻報導的方法需要使用到單胺氧化酶（MAO-N）,然而該試劑目前還沒有實現商業化，因此該方法無法進行規模化生產。?

另外專利CN201210363774和CN201210364829還公開了兩種固相合成特拉匹韋的方法。固相方法因為需要過量投料，成本相對較高。?

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于針對現有技術的缺陷，提供一種收率高的特拉匹韋的制備方法。?

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：?

一種特拉匹韋的制備方法，包括：?

步驟1：2-甲酸吡嗪依次與L-環己基甘氨酸、L-叔亮氨酸和(1S,3aR,6aS)-八氫環戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸縮合最終得到化合物7；?

步驟2：化合物7與化合物8發生縮合反應后得到化合物9，再和環丙胺縮合得到特拉匹韋；?

優選的，步驟1所述縮合具體為在有機溶劑和縮合劑的作用下發生縮合反應。?

優選的，步驟1所述縮合反應所述有機溶劑為THF、DMF或1,4-二氧六環。?

優選的，步驟1所述縮合反應所述縮合劑為DCC和HONb。?

優選的，步驟2所述化合物8的制備方法為化合物12溶于有機溶劑，在氧化劑的作用下發生氧化反應得到化合物13，然后化合物13在裂解劑的作用下脫除保護基得到化合物8；?

優選的，步驟2所述化合物8的制備方法中所述有機溶劑為DCM。?

優選的，步驟2所述化合物8的制備方法中所述氧化劑為DMP。?

優選的，步驟2所述化合物8的制備方法中所述裂解劑為HCl/EA溶液。?

優選的，步驟2所述化合物7和化合物8發生縮合反應具體為化合物7和HONb溶于1,4-二氧六環，在DCC存在下活化，然后和化合物8縮合得到化合物9。?

優選的，步驟2所述化合物9和環丙胺縮合具體為化合物9和環丙胺溶于DCM，在DCC存在下縮合得到特拉匹韋。?