[發明專利]一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法

在審

• 申請號: 201310369471.5
• 申請日: 2013-08-22
• 公開（公告）號: CN104418727A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 馮啟;夏旭建;鄭昀紅;孔小林
• 申請（專利權）人: 中化藍天集團有限公司;浙江省化工研究院有限公司
• 主分類號: C07C57/58
• 分類號: C07C57/58;C07C27/02;C07C255/41;C07C253/30
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 劉曉春

技術領域

本發明涉及一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法。

背景技術

2,4,5-三氟苯乙酸是一種合成用于治療糖尿病的新藥sitagliptin的重要中間體?，F有技術中對其制備方法有以下報道：

美國專利US2004068141報道了以2,4,5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯為原料，經過偶聯反應、水解脫酸反應得到2,4,5-三氟苯乙酸，此方法反應條件苛刻，工業化生產成本高。

美國專利US20040077901報道了2,4,5-三氟溴苯經過格式反應，和烯丙基溴發生取代反應，得到1-（2-烯丙基）-2,4,5-三氟苯，最后經過三氯化釕、高碘酸鈉氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸，該路線氧化劑價格高，不適合工業化生產。

中國專利CN1749232報道了以1,2,4-三氟苯為原料，經過氯甲基化、氰基化、水解得到2,4,5-三氟苯乙酸，該路線使用了劇毒氰化物，生產上具有一定的安全隱患。

發明內容

本發明的目的在于提供一種操作簡便、安全、更適合工業化生產的2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法。

為達到此目的，本發明提供如下技術方案：

一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，通過以下合成路線實現：

具體步驟為：

（1）在有機溶劑中，在堿性條件下，結構式（Ⅰ）所示的1,2,4,5-四氟苯與氰基乙酸烷基酯反應生成結構式（Ⅱ）所示的2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯，所述氰基乙酸烷基酯中的烷基R為C1-C4烷基；

（2）在有機溶劑中，2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯在堿性條件下先經水解脫羧反應再經酸化過程制成結構式（Ⅲ）所示的2,4,5-三氟苯乙酸；或者在有機溶劑中，2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯在酸性條件下經水解脫羧反應制成結構式（Ⅲ）所示的2,4,5-三氟苯乙酸。

本發明使用的原料氰基乙酸烷基酯，其中的烷基R為C1-C4烷基，從原子經濟性和原料成本考慮，優選氰基乙酸乙酯。本發明制備方法步驟（1）和步驟（2）中的有機溶劑獨立地優選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、乙腈、甲苯、二甲苯、吡啶、1,4-二氧六環、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、甲基叔丁基醚和氯苯中的一種、兩種或三種以上組合；進一步優選為選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一種、兩種或三種。

本發明制備方法所述步驟（1）中堿性條件優選為在堿存在下反應，所述堿優選自氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、丁基鋰、叔丁基鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種、兩種或三種以上組合，進一步優選為氫化鈉和/或氫化鉀。

本發明制備方法所述步驟（2）中堿性條件優選為質量濃度為1%～60%的堿金屬氫氧化物的水溶液，所述堿金屬氫氧化物優選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣或氫氧化銫。作為進一步優選的方式，堿性條件為堿金屬氫氧化物的水溶液為1%～10%的氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯與堿金屬氫氧化物的摩爾比優選為1:2～20，進一步優選為1:5～10。

本發明制備方法所述2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯在酸性條件下經水解脫羧反應制成2,4,5-三氟苯乙酸步驟中的酸性條件優選為摩爾濃度為1～12mol/L鹽酸或質量濃度為10%-70%硫酸，進一步優選為摩爾濃度為4～6mol/L鹽酸或質量濃度為10%-30%硫酸；2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯與鹽酸或硫酸的摩爾比優選為1:5～200，進一步優選為1:10～40。

本發明制備方法所述步驟（2）中酸化過程使用的酸優選為0.1～6mol/L稀鹽酸。

本發明制備方法所述步驟（1）中的反應溫度優選為60℃至所用有機溶劑沸點之間，步驟（2）中反應溫度優選為80℃至所用溶劑沸點之間。

本發明所述制備方法中，1,2,4,5-四氟苯與氰基乙酸烷基酯的摩爾配比優選為1:0.5～5，進一步優選為1:2～4；1,2,4,5-四氟苯與堿的摩爾比優選為1:0.5～5，進一步優選為1:2～4。

本發明提供的制備方法與現有技術相比，具有以下優點：

（1）未使用氰化鈉等劇毒氰化物，工藝相對安全；

（2）工藝所用原料價格便宜，物料成本低；；

（3）未使用氧化劑和貴金屬催化劑，工藝反應條件不苛刻，容易實施。