[發(fā)明專利]一種治療白血病的口服固體制劑及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310368858.9
• 申請(qǐng)日: 2013-08-22
• 公開（公告）號(hào): CN103417542A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張素平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 張素平
• 主分類號(hào): A61K31/506
• 分類號(hào): A61K31/506;A61P35/02;A61K31/357
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療白血病的口服固體制劑及應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前，癌癥是當(dāng)前嚴(yán)重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一。癌癥與心腦血管疾病和意外事故一起，構(gòu)成當(dāng)今世界所有國家三大死亡原因。因此，世界衛(wèi)生組織和各國政府衛(wèi)生部門都把攻克癌癥列為一項(xiàng)首要任務(wù)。世界上治療白血病的方法主要有三種，一是采用手術(shù)切除法，切除病變組織，防止癌細(xì)胞擴(kuò)散；而是采用化療或放療，以殺死癌細(xì)胞；三是用藥物治療。采用手術(shù)切除的方法增加了病人的痛苦，傷其元?dú)猓M(fèi)用巨大。用放療的方法，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也傷及紅細(xì)胞和白細(xì)胞，病人苦不堪言。

白血病是嚴(yán)重危害人類生命健康的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，是一類起源于造血（或淋巴）干細(xì)胞的惡性疾病。由于干細(xì)胞受損，白血病細(xì)胞失去進(jìn)一步分化成熟的能力，或者增值與分化能力不平衡，而停止在細(xì)胞發(fā)育的不同階段，具體表現(xiàn)為細(xì)胞在體內(nèi)無限增值，而其分化成熟和凋亡受阻。因此，白血病的治療可從三個(gè)方面入手：誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)細(xì)胞分化及干細(xì)胞移植重建造血功能。迄今白血病的治療仍主要采用傳統(tǒng)的聯(lián)合化療，但此療法副作用甚大，復(fù)發(fā)率高，尤其對(duì)機(jī)體免疫與造血系統(tǒng)有較大的損害。

達(dá)沙替尼（Dasatinib），此前亦稱BMS-354825，是一種由百時(shí)美施貴寶生產(chǎn)并以“Sprycel”為名義銷售的一種癌癥治療藥物。達(dá)沙替尼是一種針對(duì)費(fèi)城染色體（Philadelphia?chromosome）和SRC基因（Src?Gene）變異的酪氨酸激酶抑制劑，其主要用于伊馬替尼（imatinib）治療后期的慢性粒細(xì)胞性白血病（chronic?myelogenous?leukemia）以及費(fèi)城染色體呈陽性的急性髓性白血病（Ph+?ALL）患者。該藥也被證明可治療許多其他類型的癌癥，包括加速期的前列腺癌。在慢性期的慢性粒細(xì)胞性白血病患者中有95%的病例能夠平均隨訪時(shí)間中保持在在12個(gè)月以上藥效。在加速期的患者中，82%的患者得以緩解，盡管平均隨訪時(shí)間只有五個(gè)月。幾乎所有的急變期患者或費(fèi)城染色體數(shù)值全部陽性的患者，都在6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)數(shù)值。中性白細(xì)胞增多和骨髓抑制（白細(xì)胞減少）是比較普遍的毒性反應(yīng)。服用該藥中的18%患者，會(huì)犯有并發(fā)性的胸膜積液。一些病人會(huì)需要做胸腔穿刺術(shù)或胸膜固定術(shù)去治療這種疾患。其他嚴(yán)重的反應(yīng)包括有中型的腹瀉、外周性的水腫和頭疼。少數(shù)患者在肝功能試驗(yàn)中顯示異常。而極少低血鈣癥副作用也被指明，但是其并未證明會(huì)導(dǎo)致任何嚴(yán)重問題。

發(fā)明內(nèi)容

目前治療白血病的藥物中，達(dá)沙替尼的治療效果較好，但其毒副作用較大，且對(duì)白血病的治療效果并不十分令人滿意。為了降低達(dá)沙替尼的毒副作用，并增強(qiáng)其對(duì)白血病的治療效果，本發(fā)明提供一種治療白血病的口服固體制劑。本發(fā)明人在長期的一線臨床用藥中意外地發(fā)現(xiàn)，水飛薊素對(duì)白血病患者具有一定的治療作用。但令人驚奇的是，將其與達(dá)沙替尼組成口服固體制劑用于白血病的治療時(shí)，兩種藥物活性成分在治療白血病方面具有顯著的協(xié)同作用，并且可以顯著減低藥物的毒副作用。這在臨床白血病治療方面具有重要意義，適合在臨床實(shí)踐中進(jìn)行推廣。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明上述目的，發(fā)明人通過大量試驗(yàn)探索并研究，最終獲得了如下技術(shù)方案：

一種治療白血病的口服固體制劑，其藥物活性成分含有達(dá)沙替尼和水飛薊素。

優(yōu)選地，上述治療白血病的口服固體制劑，其中所述的藥物活性成分達(dá)沙替尼與水飛薊素的重量用量比為1：0.5-30。

進(jìn)一步優(yōu)選地，上述治療白血病的口服固體制劑，其中所述的藥物活性成分達(dá)沙替尼與水飛薊素的重量用量比為1：1-8。

再進(jìn)一步優(yōu)選地，上述治療白血病的口服固體制劑，其中所述的藥物活性成分達(dá)沙替尼與水飛薊素的重量用量比為1：2。

本發(fā)明口服固體制劑可以制備成合適的藥物劑型用于白血病的治療，如其可以制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑等。上述制劑的制備均可參照現(xiàn)有技術(shù)中所對(duì)應(yīng)劑型的制備方法制得。

本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，活性成分達(dá)沙替尼與水飛薊素聯(lián)合后具有治療白血病的協(xié)同作用，即不僅可以抑制人急性早幼粒白血病NK4?細(xì)胞和慢性粒細(xì)胞白血病K562?細(xì)胞的生長，更令人驚喜的是，其可以抑制維甲酸耐藥早幼粒白血病MR-2?細(xì)胞的生長。因此，本發(fā)明提供一種上述醫(yī)藥新用途，即含有達(dá)沙替尼和水飛薊素的組合物在制備治療白血病的藥物中的應(yīng)用。

優(yōu)選地，本發(fā)明提供如下醫(yī)藥新用途：由達(dá)沙替尼和水飛薊素組成藥物活性的組合物在制備治療白血病的藥物中的應(yīng)用。