[發(fā)明專利]姜黃素納米干粉吸入劑在治療急性肺損傷中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310368500.6
• 申請日: 2013-08-22
• 公開（公告）號: CN104415016A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發(fā)明（設計）人: 金義光;李淼;杜麗娜;張晶
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/14;A61K31/12;A61P11/00
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技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及姜黃素納米干粉吸入劑在治療急性肺損傷中的應用。

背景技術

姜黃為常用傳統(tǒng)中藥，收載于各版《中國藥典》。姜黃素是從姜科姜黃屬植物姜黃、莪術等的根莖中提取的有效成分。姜黃素分子式為C₂₁H₂₀O₆，是具有β-二酮結(jié)構的多酚類化合物，純品為橙黃色針狀結(jié)晶，呈特殊臭味，略帶酸性，見光易分解。姜黃素易溶于冰醋酸和堿溶液，溶于甲醇、乙醇、丙二醇及丙酮，不溶于冷水和石油醚。姜黃素是一種光敏性很強的物質(zhì)，需避光保存，在中性pH中不穩(wěn)定，易分解，在pH4～6的緩沖液中較穩(wěn)定，在高溫或強酸、強堿環(huán)境中穩(wěn)定性較差。對光、熱、鐵離子敏感，耐熱性、耐光性、耐鐵離子性較差。

姜黃素的藥理作用廣泛，在臨床上可用于抗氧化、抗炎、抗凝、降脂、預防及治療腫瘤。姜黃素是治療炎癥性肺疾病非常好的非激素類抗炎藥物，可防治肺功能異常，減輕器官損傷。雖然姜黃素有很好的藥理藥效功能，但姜黃素水溶性差，體外不穩(wěn)定，易氧化，口服后在胃腸道內(nèi)被代謝失活，吸收率很低，限制了臨床應用，也給姜黃素制劑研究帶來挑戰(zhàn)。

納米給藥系統(tǒng)的粒子粒徑為納米級，因此其比表面積極大，進入人體后與作用部位的接觸面積極大，可大大增加藥物的溶出和吸收。納米給藥系統(tǒng)還可解決許多藥物水溶性差、吸收差、不穩(wěn)定等問題。制備納米系統(tǒng)的材料大部分是生物相容性大分子載體，將藥物包裹其中，減少藥物降解、提高穩(wěn)定性；促進藥物進入細胞內(nèi)，增加吸收。納米給藥系統(tǒng)用于肺吸入給藥有突出優(yōu)勢。它在吸入后，可進入肺組織深部，直接與肺泡接觸，并且接觸面積大。因此藥物在肺泡組織的濃度大大增加，可快速發(fā)揮藥效。肺吸入納米給藥系統(tǒng)常以干粉吸入劑形式給藥，即將藥物制備成納米粒后，與干粉吸入劑載體混合，通過口腔吸入到肺中。納米給藥系統(tǒng)包括脂質(zhì)體、納米粒、微乳等劑型。

脂質(zhì)體是磷脂雙分子層構成的囊泡。藥物根據(jù)性質(zhì)可包封在內(nèi)水相或脂質(zhì)膜中。脂質(zhì)體由生物可降解的物質(zhì)(磷脂質(zhì))組成，對人體無毒，組織相容性好。脂質(zhì)體與細胞膜親和力強，可增加被包裹藥物穿透細胞膜的能力。脂質(zhì)體包裹技術可解決某些脂溶性藥物難溶于水的難題。將一些不穩(wěn)定、易氧化的藥物包封在脂質(zhì)體中，藥物因受到脂質(zhì)膜的保護，穩(wěn)定性增強。

納米粒一般指是納米級分散的固體粒子，由于其高度分散性，它作為藥物載體有提高藥物生物利用度、增強靶向性等特點。固體脂質(zhì)納米粒采用人體相容的脂質(zhì)材料作為主要輔料形成納米粒，具有普通納米粒的特點和生物相容性好的特點，近年來研究較多。納米囊特指藥物包裹在成膜材料中形成的納米粒子，同樣具有納米粒的體內(nèi)外特點。

納米乳是指粒徑在200納米以下的乳滴組成的體系，可以將脂溶性藥物包裹在乳滴中。納米乳呈高度分散性，作為藥物載體有提高藥物生物利用度、增強靶向性等特點。納米乳可使難溶藥物在制劑中的含量顯著增大，還可使活性物質(zhì)的吸收明顯加快。微乳是指粒徑在100納米以下的乳滴組成的體系，同樣具有納米乳的特點。

肺吸入制劑近年來得到迅速發(fā)展。除了獲得有效全身作用外，肺吸入給藥途徑是哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、急性肺損傷等肺部疾病的最直接的治療方式。藥物可直接到達靶部位，起效快，降低給藥劑量及毒性與不良反應。肺部有上億個肺泡，吸收面積大；血流量大，有利于藥物的吸收；藥物經(jīng)肺吸收后直接進入血液循環(huán)，避免了肝臟的首過效應，提高藥物的生物利用度，目前已有很多肺部吸入劑上市。肺部吸入給藥的技術主要有3種：(1)霧化吸入器；(2)定量吸入劑；(3)干粉吸入劑。霧化吸入器需要超聲霧化裝置，使用不方便。定量吸入劑中含有拋射劑氟里昂被禁用，有效期短，易泄露。干粉吸入劑是近年來肺部給藥的研究熱點劑型，它的優(yōu)勢是藥物穩(wěn)定(固體狀態(tài))，易進入肺組織深部，吸收迅速，靶向定位、攜帶和使用方便。

急性肺損傷是由多種原因引起的以彌漫性肺細胞損傷為基礎，肺組織結(jié)構發(fā)生特征性的病理改變，肺水腫和肺微不張為病理特征，迅速影響氣體交換功能為臨床特點肺部炎癥和通透性增加綜合征。急性肺損傷的病理特點為肺泡毛細血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞損傷，表現(xiàn)為廣泛肺水腫和微小肺不張。它的病理生理改變主要是肺內(nèi)分流增加和肺順應性下降。它在臨床上表現(xiàn)為低氧血癥、呼吸頻速和X線胸片出現(xiàn)雙肺彌漫性浸潤。