[發明專利]一種托伐普坦的制備方法

在審

• 申請號: 201310368444.6
• 申請日: 2013-08-21
• 公開（公告）號: CN104418803A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 李新涓子;李健之;汪迅;李勇剛;池王胄;劉海;沈小良;高艷;呂興紅
• 申請（專利權）人: 上海天慈生物谷生物工程有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;崔佳佳

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，涉及一種選擇性非肽素精氨酸加壓素(AVP)V₂受體拮抗藥托伐普坦的制備方法。

背景技術

托伐普坦英文名Tolvaptan，商品名：Samsca。2009年托伐普坦獲美國FDA批準為治療低鈉血癥的口服型選擇性加壓素拮抗劑。2011年托伐普坦獲國家食品藥品監督管理局正式批準，開始在中國生產并銷售。該藥是一種選擇性加壓素V₂受體拮抗藥，能阻止AVP與腎單元遠端的V2受體結合，使尿液中水排泄物增加，但不改變尿液鈉鉀分泌及血鉀值，降低尿液滲透壓，增加血鈉值，故臨床上用于治療因肝硬化，心力衰竭、抗利尿激素分泌異常綜合癥(SIADH)所導致的高容量性和等容量性低鈉血癥。該藥具有良好的耐受性，且不破壞電解質平衡，不良反應較輕。因此，該類結構藥物具有較好的開發應用前景。

托伐普坦，化學名7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜，結構如式I所示。

目前，已報道的托伐普坦的制備工藝路線有如下幾種：

線路一：專利WO2007/026971、FR2867187、JP2009107972以及Bioorg.Med.Chem.，1999，7：17432-1754中報道了一種共11步反應得到托伐普坦的合成路線，該方法以5-氯-2-硝基苯甲酸為起始原料，經酯化反應、還原反應、氨基保護、取代反應、關環反應、脫保護、酰胺化反應、還原反應、酰胺化及還原反應制備得到托伐普坦。

該方法有以下缺點：1)該反應單線路線合成，大大降低了總體的總收率；2)反應中還原采用了價格高且是重金屬的氧化鉑做催化劑，不適于經濟生產和環境保護；3)各步反應都采用了柱層析方法提純，不利于工業化生產；4)過程中還大量采用了一些不利于安全生產的有機溶劑，如氯仿做萃取試劑等。因此該路線不適合工業化生產。

路線二：Alejandro?Cordero-Vargas等在Bioorg.Med.Chem.，2006，14(18):6165-6173中報道了另一種托伐普坦的合成方法，該制備方法以4-氯代苯乙酮基黃原酸酯為起始原料，經加成、環合、成肟、重排、兩步還原得到5-特戊酰氧基-7-氯-1，2，3，4-四氫苯并氮雜，再經與2-甲基-4-硝基苯甲酰氯酰化、還原、與2-甲基苯甲酰氯酰化、水解得到目標產物。

該路線具有起始原料難以獲得，第一步反應采用一類溶劑1，2-二氯乙烷，不利于環境保護，重排反應及后兩步還原的收率低等缺點，因此該路線不利于工業化操作和經濟工業化生產。

因此，本領域尚需提供一種操作簡單，原料易得，后處理簡便以及收率高的托伐普坦的制備方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種新型、高效制備托伐普坦的方法。

本發明的第一方面，提供一種托伐普坦的制備方法，所述方法包括7-氯-5-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜與2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯進行酰胺化反應得到托伐普坦的步驟，路線如下：

在另一優選例中，所述方法還包括7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜經氫化還原得到7-氯-5-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜的步驟，路線如下：

在另一優選例中，所述氫化還原采用的還原劑選自：硼氫化鈉，醋酸硼氫化鈉，氫化鋁鋰，硼氫化鉀、硼氫化鋰。

在另一優選例中，氫化還原反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑選自：甲醇、乙醇、異丙醇。

在另一優選例中，氫化還原反應溫度為-10℃～30℃。

在另一優選例中，7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜與還原劑的摩爾比為1:1-10。

在另一優選例中，所述方法還包括以下步驟：

(a)2-甲基-4-硝基苯甲酸經還原得到2-甲基-4-胺基苯甲酸；

(b)2-甲基-4-胺基苯甲酸與鄰甲基苯甲酰氯縮合得到2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸；

(c)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸發生取代反應得到2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯。

在另一優選例中，所述步驟(a)采用的還原催化劑選自：二氯化錫、二氯化錫水合物、鋅粉、鐵粉、Raney鎳、鈀/碳、氧化鉑。