[發明專利]一種美羅培南的制備方法

無效

• 申請號: 201310367819.7
• 申請日: 2013-08-21
• 公開（公告）號: CN103450203A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 蔣成君;盛綠青;顏劍波;盧榮彬;陳敏華;蘇浩;應遠國;鄭海濱
• 申請（專利權）人: 浙江新東港藥業股份有限公司;浙江科技學院
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種美羅培南的制備方法。

背景技術

美羅培南（Meropenem）化學名稱：(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-(二甲氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫]-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸三水合物，結構式如式（Ⅰ）

美羅培南屬碳青霉烯類抗生素，對許多耐藥菌有很好抗菌有很好抗菌作用，尤其對B型酶具有相當強的抑制作用，是一系列獨特的抑制β-內酰胺酶的抑制劑。美羅培南是繼亞胺培南-西司他丁在美國上市后的另一個非腸道給藥的半合成碳青霉烯類抗生素。美羅培南適用于對美羅培南敏感的各種細菌（葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌、卡他球菌、大腸桿菌、枸櫞酸桿菌屬、克雷白氏桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、假單胞菌屬、流感嗜血桿菌、似桿菌屬等）所致下列各種中度或重癥感染：敗血癥、蜂窩織炎、淋巴結炎、扁桃體周圍膿腫、肛門周圍膿腫、骨髓炎、關節炎、外傷創口感染、燒傷創面感染、手術切口感染、慢性支氣管炎、支氣管擴張（感染時）、慢性呼吸系統疾病繼發感染、肺炎、肺膿瘍、膿胸、腎盂腎炎、復雜性膀胱炎、膽囊炎、膽管炎、肝膿瘍、腹膜炎、子宮附件炎、子宮內感染、盆腔炎、子宮旁結締組織炎、眼科感染、中耳炎、副鼻竇炎、頜骨及頜骨周圍蜂窩織炎。目前，頭孢類抗生素廣泛應用于臨床，但因其耐藥性問題日益突出。美羅培南對dihydropeptidase-1穩定，無需與脫氫肽酶抑制劑聯用；具有超廣譜抗菌活性，對綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌及厭氧菌均有較強的抗菌活性；對各種β-內酰胺酶穩定，臨床療效顯著（對其他抗生素耐藥、臨床無效的各種細菌感染性疾病臨床療效也較好）；副作用發生率低，對中樞神經系統及腎臟的毒副作用小，不良反應發生率低。專利CN102153554A公開了（Ⅰ）的合成方法，其步驟是利用碳青霉烯二環母核（4R,5S,6S）-3-二苯基磷酰氧基-6-(-1-羥基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環﹝3.2.0﹞庚-2-烯-2-羥酸對硝基芐酯(A)與（2S,4S）-二甲氨基甲酰基-4-巰基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷(C)反應得縮合物，再高壓氫化、分層、脫色、冷卻、析晶得美羅培南（Ⅰ），使工藝變的復雜，不利于工業化生產。如反應式（一）

中國醫藥工業雜志，31（7），290-292，2000公開的方法是利用（4R,5S,6S）-3-二苯基磷酰氧基-6-(-1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環﹝3.2.0﹞庚-2-烯-3-羧酸丙烯酯（D）與（2S,4S）-二甲氨基甲酰基-4-巰基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷(C)反應得縮合物，再氫化得美羅培南（Ⅰ），如反應式（二）：

采用上述方法制備美羅培南要經三步分別脫除羥基、羧基和胺基上的保護基，大大延長了制備周期，且各步反應的收率都很低，導致最終產品的收率大大降低，不適合工業化生產。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種美羅培南的制備方法。

美羅培南的制備方法包括如下步驟：

1）在氮氣保護下，將200～300ml有機溶劑、0.1摩爾（4R,5S,6S）-3-二苯基磷酰氧基-6-(-1-羥基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環﹝3.2.0﹞庚-2-烯-2-羥酸對硝基芐酯、0.1摩爾（2S,4S）-二甲氨基甲酰基-4-巰基吡咯烷鹽酸鹽加入到反應器中，降溫至-60℃～10℃，加入0.1～0.2摩爾有機堿，反應5小時；

2）反應畢，過濾除去固體，濾液中加入5%Pd／C催化劑在10℃～30℃直接催化氫解、過濾、溶劑析晶，得到美羅培南。

所述的有機溶劑為四氫呋喃或N，N二甲基甲酰胺中的一種或二種。所述的有機堿為二異丙基胺或二異丙基乙胺。所述的溶劑為丙酮或四氫呋喃。

本發明采用縮合反應后氫解合成目標產物，中間反應不經過分離等復雜工序，采用一鍋法反應技術，簡化了工藝操作，對環境污染少。并且采用常壓氫解，對設備要求低，收率高，成本低，非常適合工業化生產。

具體實施方式

本發明的反應式為：

實施例1