[發(fā)明專利]一種丁酸氯維地平藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310367317.4
• 申請(qǐng)日: 2013-08-22
• 公開（公告）號(hào): CN103417539A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林金平;其他發(fā)明人請(qǐng)求不公開姓名
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京藍(lán)丹醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/4422
• 分類號(hào): A61K31/4422;A61K9/107;A61P9/12
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種丁酸氯維地平藥物組合物，特別是涉及一種更穩(wěn)定的丁酸氯維地平和丁酸氯維地平水解產(chǎn)物的組合物。

背景技術(shù)

氯維地平(Clevidipine)屬于二氫吡啶衍生物，是一種超短效的靜脈注射用鈣通道阻斷劑。氯維地平具有高度的血管及心肌選擇性，其起效快，作用消除也快，可遞增劑量精確地控制血壓。

丁酸氯維地平的化學(xué)名稱為(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，其分子式為C₂₁H₂₃Cl₂NO₆，分子量為456.3，結(jié)構(gòu)式為：

丁酸氯維地平不溶于水，需制成適合靜脈注射的液體乳劑。目前已上市的丁酸氯維地平注射液中采用的輔料為精制大豆油、精制卵磷脂、油酸、濃甘油、依地酸二鈉、氫氧化鈉、注射用水。

丁酸氯維地平易水解成丁酸氯維地平水解產(chǎn)物(雜質(zhì)A)和羥甲基丁酸酯(雜質(zhì)B)，其中羥甲基丁酸酯可進(jìn)一步降解為丁酸(雜質(zhì)C)和甲醛(雜質(zhì)D)，雜質(zhì)C和D是引起安全性隱患的雜質(zhì)，需要嚴(yán)格控制。

因此需要制備一種更穩(wěn)定的丁酸氯維地平組合物，以克服上述的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷，提供一種丁酸氯維地平藥物組合物及其制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種丁酸氯維地平藥物組合物，含有丁酸氯維地平和式(I)所示丁酸氯維地平水解產(chǎn)物，所述的丁酸氯維地平水解產(chǎn)物占丁酸氯維地平的重量百分比為0.06～0.36％，優(yōu)選為0.12～0.28％，更優(yōu)選為0.14～0.26％。

本發(fā)明還包括丁酸氯維地平藥物組合物的乳劑，含有丁酸氯維地平藥物組合物，乳化劑，油。

所述的丁酸氯維地平藥物組合物的重量體積百分比為0.5～2％，油重量體積百分比5～30％，乳化劑重量體積百分比0.6～3％。

所述的油選自精制大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、麻油、魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化單甘油酯、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其組合。優(yōu)選為大豆油與中鏈甘油三酯組合物，兩者重量比為1∶1，油的重量體積百分比為10％。

所述的乳化劑為大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、精制蛋黃卵磷脂、甘油磷脂、氫化卵磷脂、氫化大豆磷脂、氫化甘油磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺或其組合，優(yōu)選蛋黃卵磷脂、精制蛋黃卵磷脂。

所述的乳劑的制備方法，其包括以下步驟：

(1)油相的制備：分別向油中加入乳化劑，丁酸氯維地平藥物組合物，攪拌使其溶解，作為油相；

(2)初乳的制備：將步驟(1)油相加入水中，高速剪切分散，形成初乳；

(3)高壓勻化：調(diào)節(jié)步驟(2)初乳的pH，高壓勻化，得精乳，即得。

所述的丁酸氯維地平藥物組合物的乳劑還含有等滲調(diào)節(jié)劑，所述的等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油，甘露醇，葡萄糖，氯化鈉或其組合。

所述的乳劑的制備方法，其中，包括以下步驟：

(1)油相的制備：分別向油中加入乳化劑，丁酸氯維地平藥物組合物，攪拌使其溶解，作為油相；

(2)初乳的制備：將步驟(1)油相加入含有等滲調(diào)節(jié)劑的水中，高速剪切分散，形成初乳；

(3)高壓勻化：調(diào)節(jié)步驟(2)初乳的pH，高壓勻化，得精乳；

(4)灌封，滅菌，即得。

本發(fā)明所制備的丁酸氯維地平和丁酸氯維地平水解產(chǎn)物組合物，與現(xiàn)有的丁酸氯維地平及其制劑相比，顯著減少了雜質(zhì)C和D的含量，具有更高的穩(wěn)定性，降低了安全性隱患。

同時(shí)，意外的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)式(I)化合物超過(guò)0.3％時(shí)，容易導(dǎo)致不溶性微粒的顯著增加。

具體實(shí)施例

實(shí)施例1

選取丁酸氯維地平原料及一定量的丁酸氯維地平水解產(chǎn)物，將兩者先用無(wú)水乙醇溶解，然后揮干乙醇。所得混合物置于60℃，相對(duì)濕度92.5％條件下放置10天，測(cè)定丁酸氯維地平水解產(chǎn)物的含量(占丁酸氯維地平重量百分比，％)。

色譜條件：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液(稀磷酸調(diào)節(jié)pH值至4.0)-乙腈-甲醇(40∶20∶40)為流動(dòng)相；流速：每分鐘1.0ml；柱溫40℃；檢測(cè)波長(zhǎng)220nm。