[發明專利]具有分層結構和海島型形貌PLGA/PCL復合微球的制備方法

有效

• 申請號: 201310364246.2
• 申請日: 2013-08-21
• 公開（公告）號: CN103462902A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 王迎軍;曹曉東;程德林;葉曉玲
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/34
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 何淑珍

技術領域

本發明涉及聚合物微球的制備方法，特別涉及一種具有分層結構和海島型形貌PLGA/PCL復合微球的制備方法。

背景技術

生物可降解聚合物在組織修復方面起著重要作用。它們能夠在體內自發降解消除，因此無需后期手術取出。利用可降解聚合物既能制成各種緩釋和靶向藥物載體，又能構建各種功能性的支架并與細胞結合用于組織修復。由于單一聚合物在藥物緩釋性能、力學性能或親水性等方面存在不足，許多研究通過聚合物共混改性方法制備具有更全面性能材料。

聚己內酯（PCL）是一種得到廣泛關注的生物相容性材料。在骨修復方面，關于PCL基材料的研究越來越多。然而，PCL的疏水性偏強，不利于其臨床應用。目前，許多研究通過復合PLGA來提高PCL基底的親水性。Tang等過參雜PLGA提高了PCL的親水性，結果證明利于成骨細胞的生長(Z.?Tang,?J.?Callaghan?and?J.?Hunt,?Biomaterials,?2005,?26,?6618-6624)。Calvert等證明PLGA摻雜的PCL具備更好的骨傳導性(J.?W.?Calvert,?K.?G.?Marra,?L.?Cook,?P.?N.?Kumta,?P.?A.?DiMilla?and?L.?E.?Weiss,?J.?Biome.d?Mater.?Res.,?2000,?52,?279-284.)。然而，目前的研究主要集中于薄膜上，而薄膜通常不具備良好的藥物緩釋性能。

聚合物微球作為一種優良的藥物緩釋載體而得到廣泛研究。相比與傳統微球，具有分層結構的微球更具優勢。外層聚合物可以緩減藥物的快速釋放，從而抑制藥物的早期突釋以及延長藥物釋放時間。Mundargi?等制備了負載抗生素的PLGA/PCL復合微球(R.?C.?Mundargi,?S.?Srirangarajan,?S.?A.?Agnihotri,?S.?A.?Patil,?S.?Ravindra,?S.?B.?Setty?and?T.?M.?Aminabhavi,?J.?Controlled.?Release,?2007,?119,?59-68).?Lee等利用PLLA/PLGA雙壁微球實現水溶性藥物的良好釋放(T.?H.?Lee,?J.?Wang?and?C.-H.?Wang,?J.?Controlled.?Release,?2002,?83,?437-452)。PCL相對其他可降解聚合物來說，降解速率更慢，可充當理想外層材料。然而目前工藝制備的分層微球表面僅僅是單一組分聚合物組成，無法呈現復合特征。對于PCL殼的分層微球，無法改善微球的親水性。

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發明內容

????為了克服現有材料的上述缺點與不足，本發明的目的在于提供一種具有分層結構和海島型形貌PLGA/PCL復合微球的制備方法，既能實現藥物緩釋功能，又能保留微球表面的復合結構特征。

????本發明的目的通過以下技術方案實現：

一種具有分層結構和海島型形貌PLGA/PCL復合微球的制備方法，包括以下步驟：

a．將PLGA（聚乳酸-羥基乙酸共聚物）和PCL（聚己內酯）添加到二氯甲烷有機溶劑中，通過攪拌處理得到PLGA/PCL復合油相；

b．在攪拌條件下將步驟a得到的油相分散到PVA（聚乙烯醇）水相中得到水包油的單乳液；

c．以200～400?rpm的速率攪拌單乳液，每隔2～10?min往水相中補加二氯甲烷2～5?ml，共補加1~5次（優選3次）。

d．繼續攪拌12～24?h，使油相液滴中的二氯甲烷揮發，得到固化的復合微球；

e．收集所得復合微球，用去離子水充分洗滌，自然干燥。

步驟a中所述PLGA的分子量M_w=50～100?kDa,，其中LA/GA=75/25；PCL分子量M_w=100～150?kDa。

步驟a中PLGA與PCL的質量為1/3~1/1；聚合物與二氯甲烷的質量體積比為（1/20～1/5）g/ml。

步驟a中所述攪拌處理，具體為：攪拌速度250～400?rpm，攪拌時間為10～30?min。

步驟b中PVA水相中PVA濃度為（1/500～1/100）?g/ml。

步驟b中，油相與PVA水相的體積比為1/100~1/50。

與現有技術相比，本發明具有以下優點和有益效果：