[發明專利]萘丁美酮中間體2-甲氧基-6-萘甲醛的制備方法

無效

• 申請號: 201310363798.1
• 申請日: 2013-08-20
• 公開（公告）號: CN104418716A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 吳祥;黃微
• 申請（專利權）人: 福建省力菲克生物技術有限公司
• 主分類號: C07C47/575
• 分類號: C07C47/575;C07C45/28
• 代理公司: 廈門市新華專利商標代理有限公司 35203
• 代理人: 李寧

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體是涉及一種萘丁美酮中間體2-甲氧基-6-萘甲醛的合成方法。

背景技術

萘丁美酮（Nabumetone）又名萘普酮、瑞力芬、奈布美通，化學名為4-(6-甲氧基-2-奈基)-2-丁酮，是英國Beecham公司開發的新一代非甾體抗炎鎮痛藥，1985年首先在愛而蘭以商品名RELIFEX銷售。萘丁美酮屬于酮型結構的前體藥物，具有解熱、鎮痛及抗炎作用，其在肝臟內可被代謝為具有生物活性的6-甲氧基-2-萘乙酸（6-MAN），代謝物無肝腸循環，而是經尿液排出體外。萘丁美酮為非酸型抗炎藥，對胃腸粘膜無直接刺激作用，長期服用耐受性好，具有較長半衰期，是一個對各類炎癥和疼痛癥均具有較好療效的一線治療藥物（陳小全，左之利，仇玉芹?等.?萘丁美酮合成的改進.?有機化學,?2010,?30(7):?1069-1071.）。

自1972年Chatterjee等人發表論文報道萘丁美酮的合成方法至今（Chatterjee?J?N?et?al.?Indian?J?Chem?1973,?11：214），有關該藥物的合成已有不少報道。其中，以2-甲氧基-6-萘甲醛為中間體進而合成萘丁美酮的路線，因其具有原料易得、操作簡便、生產成本低等優點，頗受醫藥工作者的關注。因此，對2-甲氧基-6-萘甲醛的合成工藝研究就顯得尤為重要。目前，已有的關于該中間體合成的文獻報導多以2-萘酚為起始原料，經甲基化、溴化、金屬還原制得2-溴-6-甲氧基萘，再經格氏反應制備得到2-甲氧基-6-萘甲醛。在還原步驟中，目前常見的金屬還原劑是金屬錫（陳萬杰.?萘普酮合成路線概述.?醫藥工業，1987,?18(10)：477-478），但存在價格昂貴、選擇性差、還原產率底等缺點，限制了該工藝的發展及應用。因此，本申請擬對制備2-甲氧基-6-萘甲醛中間體的金屬還原步驟進行改進，即以廉價易得的鋅銅合金替代現有的還原劑金屬錫，從而提高反應選擇性，節約成本，提高經濟效應。

發明內容

本發明目的是提供一種萘丁美酮中間體6-甲氧基-2-萘甲醛的制備方法，以克服現有技術中存在價格昂貴，選擇性差等缺陷。

為了實現上述目的，本發明的解決方案是：

萘丁美酮中間體2-甲氧基-6-萘甲醛的制備方法，包括以下步驟：以2-甲氧基萘為初始原料，經溴化得到1,6-二溴-2-甲氧基萘，在溶劑中采用鋅銅合金作為還原劑，其中鋅的質量分數為50%～100%，經金屬還原制得6-溴-2-甲氧基萘后，再進一步經格氏反應制備得到2-甲氧基-6-萘甲醛。

本發明的反應路線如下：

金屬還原反應時，溫度和反應時間對產品的收率均有影響，溫度過高，反應時間過長，容易導致1,6-二溴-2-甲氧基萘的兩個溴均被還原，生成副產物；但若反應溫度過低，時間過短，會導致反應速度慢，反應周期過長。

所述的金屬還原反應溫度為40～120?^oC，反應時間為0.5～20小時，金屬還原劑用量與反應底物1,6-二溴-2-甲氧基萘的摩爾比為1:?0.01～1。優選：金屬還原反應溫度為60～120?^oC，反應時間為0.5～10小時，金屬還原劑用量與反應底物1,6-二溴-2-甲氧基萘的摩爾比為1:?0.1～0.5。

所述的金屬還原反應所用溶劑為醋酸與水的混合溶液，質量比為醋酸?:?水＝1～50?:?1。優選：金屬還原反應所用溶劑為醋酸與水的混合溶液，質量比為醋酸?:?水＝1～10?:?1。

本發明的特點在于對現有制備方法中金屬還原步驟進行改進，金屬還原制備6-溴-2-甲氧基萘時，采用鋅銅合金代替金屬錫為還原劑。

采用上述方案后，利用本發明所述方法制備萘丁美酮中間體6-甲氧基-2-萘甲醛，具有產率高（75%以上），產品純度高等優點。

本發明方法所采用的金屬還原劑成本低廉，來源廣泛，選擇性好，并且該方法操作工藝簡單，反應條件溫和，利于工業化及商業化生產并具有生產成本優勢。

附圖說明

圖1是實施例1中6-溴-2-甲氧基萘的核磁譜圖；

圖2是實施例1中6-溴-2-甲氧基萘的紅外譜圖；

圖3是實施例2中6-溴-2-甲氧基萘的高效液相色譜圖。

具體實施方式

????下面結合實施例對本發明方法作進一步闡述，但不限于以下實施例。

實施例1

6-溴-2-甲氧基萘的制備