[發明專利]門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂及其相關制劑的安全性分析方法

有效

• 申請號: 201310362768.9
• 申請日: 2013-08-20
• 公開（公告）號: CN104422746A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 胡軍;劉烽;謝景鳳;樂琴波;付國莉;張勇
• 申請（專利權）人: 北京京衛信康醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: G01N30/88
• 分類號: G01N30/88
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

門冬氨酸鉀是門冬氨酸的鉀鹽，門冬氨酸鎂是門冬氨酸的鎂鹽，為電解質補充藥。門冬氨酸是體內草酰乙酸的前體，在三羧酸循環中起重要作用，促進能量代謝，是高能磷酸化合物合成分解的催化劑；參與核苷酸生成，是細胞修復和再生的重要物質；可促進膽汁及膽色素的排泄，有排黃、減少肝脂肪、增加肝糖原等作用；促進T淋巴細胞發育分化為成熟T淋巴細胞，有抗病毒和抗腫瘤的作用。同時，門冬氨酸也參加鳥氨酸循環，使NH₃與CO₂生成尿素達到解毒作用。門冬氨酸與細胞有很強的親和力，可作為鉀離子進入細胞的載體，使鉀離子重返細胞內，促進細胞除極化和細胞代謝，維持心肌收縮力，從而改善心肌收縮功能，并降低耗氧量，因而在缺氧狀態下，對心臟具有保護作用。鎂是重要的陽離子，是多種酶系的成分及激活劑，與鉀代謝關系密切。低鎂時腎保鉀作用降低可加重缺鉀。補鎂后能激活鈉-鉀-三磷酸腺苷酶(Na⁺-K⁺-ATP酶)，調節鉀于鈣離子的膜轉運，促進鉀內流，阻止鉀進一步外流，使細胞內鉀含量增加，在機體補鉀時起到顯著的保鉀作用。

門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂制劑國內外有如有門冬氨酸鉀注射液、門冬氨酸鉀片、門冬氨酸鉀鎂片、門冬氨酸鉀鎂注射液等上市，在臨床上可應用于補鉀。

門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂的合成多采用門冬氨酸與鉀鹽或鎂鹽反應的原理，由于門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂易溶于水，門冬氨酸與鉀鹽或鎂鹽反應后產生的反應液粘稠，結晶性很差且吸濕性強，無法用傳統工藝制得合格原料，門冬氨酸鉀鎂復方制劑多采用門冬氨酸與鉀鹽(如氫氧化鉀)和氧化鎂投料的生產工藝，該生產工藝在實際生產中易產生質量問題而產生安全性隱患及影響臨床應用效果，如投料不準確，不同批次之間質量不均一、不穩定，引入了較大量雜質等，尤其對于注射劑，直接用門冬氨酸與鉀鹽(如氫氧化鉀)和氧化鎂投料的生產工藝將無法去除原料引入的雜質，所增加的臨床應用不安全因素可能帶來較嚴重的后果。

雖然ZL200810101612.4和ZL200810101613.9分別提供了一種高質量的門冬氨酸鉀和門冬氨酸鎂原料的制備方法，但未提供其雜質的具體指標，并且，即使是高質量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂原料，具體制劑的工藝制備過程中也可能新增加雜質，尤其是涉及的安全性雜質。2012年09月19日國家食品藥品監督管理局發布的藥品不良反應信息通報(第50期)警惕門冬氨酸鉀鎂注射劑的嚴重過敏反應(http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/74984.html)，進一步反映了門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂及其相關制劑中存在潛在過敏的因素，所述的過敏反應的藥物是在藥品經檢驗質量合格的基礎上發生的，即藥品本身符合相關的藥品法定質量標準，排除了如無菌、熱原(細菌內毒素)等的影響，而現有國內外相關的藥品標準中未涉及有控制的雜質，成為最為可能的潛在因素。

發明內容

藥品的安全、有效、質量可控為藥品本身的要求，本發明所述的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂及其相關制劑有效性已得到證明，質量控制方面，也分別有國家批準的標準用以控制，質量控制方法也有局限性，尤其針對安全性的影響因素，如上述的門冬氨酸鉀鎂注射劑的嚴重過敏反應，目前尚缺少可靠的方法予以檢測和控制，而動物試驗(如豚鼠的過敏試驗)繁瑣，且周期長，存在個體差異性，不能準確定量區別產品的質量情況。

鑒于上述背景，本發明研究建立了門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂及其相關制劑的安全性雜質分析方法，以對其進行更好的質量控制，具體的除安全性雜質分析以外的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂及其相關制劑的質量指標控制方法，在目前可獲得國家食品藥品監督管理局批準的相關門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂及其相關制劑的質量標準中有所體現。