[發(fā)明專利]淫羊藿素在制備防治阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310362101.9
• 申請日: 2013-08-19
• 公開（公告）號: CN103446099A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王新巒;秦嶺;王楠;周虹;曹會娟
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院
• 主分類號: A61K31/353
• 分類號: A61K31/353;A61P25/00;A61P3/10;A61P9/10;A61P35/00;A61P29/00;A61P25/28
• 代理公司: 深圳市科進知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44316
• 代理人: 宋鷹武;沈祖鋒

【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，涉及中藥有效成分淫羊藿素的新的藥用用途，特別涉及淫羊藿素在制備防治阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】

阿爾茨海默病（Alzheimer’s?disease,AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，在臨床上主要表現(xiàn)為漸進性的認知功能障礙。AD患者特征性的神經(jīng)病理變化主要廣泛存在于神經(jīng)細胞外的老年斑（senile?plaques,SPs）和細胞內(nèi)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（neurofibrillary?tangles,NFTs），同時還伴隨神經(jīng)元的凋亡和神經(jīng)突觸的退化等。SPs主要由β淀粉樣蛋白（amyloid?beta,Aβ）沉積而成，NFTs主要由異常過度磷酸化的微管相關(guān)蛋白tau形成的雙股螺旋細絲（paried?helical?filaments,PHFs）構(gòu)成。在AD患者腦中，糖原合酶激酶-3（glycogen?synthase?kinase-3,GSK-3）活性上調(diào)，在AD神經(jīng)退行性變起重要作用：GSK-3活性升高與tau蛋白異常磷酸化修飾和Aβ異常聚集直接相關(guān)，并且在神經(jīng)元中Wnt信號通路激活誘導(dǎo)的GSK-3對β-鏈蛋白（β-catenin）的磷酸化修飾和降解減弱，可保護神經(jīng)元細胞免于凋亡。綜上，GSK-3可能是治療AD的新靶標，GSK-3抑制劑將成為治療AD的候選藥物。

目前，專利200680027524.3公開了脲衍生物作為“GSK-3抑制劑”在治療和/或預(yù)防涉及GSK-3的疾病如AD中的用途；專利申請201080019654.9公開了“作為GSK-3抑制劑的7-環(huán)烷基氨基奎諾酮”在預(yù)防、改善或治療GSK-3抑制劑介導(dǎo)的AD中的應(yīng)用。

淫羊藿為小檗科植物淫羊藿、箭葉淫羊藿、巫山淫羊藿和柔毛淫羊藿等的干燥地上部分，屬于中藥中補腎壯陽類藥物，一般用于腎虛陽痿、遺精早泄、腰膝痿軟、肢冷畏寒；祛風(fēng)除濕，用于寒濕痹痛或四肢拘攣麻木。

淫羊藿素（icaritin）屬于黃酮醇類化合物，少量存在于淫羊藿藥材中。迄今，尚未有關(guān)于淫羊藿素防治阿爾茨海默病方面的用途的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明的目的在于提供淫羊藿素在制備防治阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：

所述淫羊藿素（可市購）屬于黃酮醇類化合物，如下式所示的淫羊藿素作為GSK-3抑制劑在制備用于治療和/或預(yù)防GSK-3介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的藥物中的用途，

所述疾病或疾病狀態(tài)包括慢性神經(jīng)變性疾病狀態(tài)。

所述慢性神經(jīng)變性疾病狀態(tài)為糖尿病、阿爾茨海默病、心肌缺血、中風(fēng)、雙向情感障礙、腫瘤或炎癥。

優(yōu)選的，所述慢性神經(jīng)變性疾病狀態(tài)為阿爾茨海默病。

所述藥物包括淫羊藿素和藥物可接受的載體或賦形劑。

所述藥物以口服劑、透皮吸收劑或注射劑的形式存在。

所述口服劑包括膠囊劑、片劑和囊泡劑。

本發(fā)明通過蛋白檢測和免疫熒光測試在3T3-L1細胞中考察淫羊藿素對GSK-3及其下游蛋白β-catenin的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，淫羊藿素與LiCl的作用相當(dāng)，能夠促進GSK-3在Ser-9位點的磷酸化，抑制其活性；并促進β-catenin的蛋白總量；免疫熒光染色結(jié)果表明，淫羊藿素可促進β-catenin轉(zhuǎn)核。

淫羊藿素的作用機理：淫羊藿素能夠通過血腦屏障，通過抑制GSK-3（糖原合成酶激酶-3）的活性，促進β-catenin轉(zhuǎn)核，降低Tau蛋白磷酸化，保護神經(jīng)元細胞的活力并抑制神經(jīng)元纖維纏結(jié)，從而發(fā)揮防治阿爾茨海默病的作用。

所述的淫羊藿素可以作為藥物有效成分，加以藥物學(xué)上可接受的載體，制備抗阿爾茨海默病的藥物組合物。

本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點和有益效果：本發(fā)明通過蛋白檢測和免疫熒光測試在3T3-L1細胞中考察淫羊藿素對GSK-3及其下游蛋白β-catenin的影響，首次發(fā)現(xiàn)淫羊藿素能夠通過血腦屏障，通過抑制GSK-3（糖原合成酶激酶-3）的活性，促進β-catenin轉(zhuǎn)核，降低Tau蛋白磷酸化，保護神經(jīng)元細胞的活力并抑制神經(jīng)元纖維纏結(jié)，從而發(fā)揮防治阿爾茨海默病的作用。淫羊藿素作為一種來源于天然產(chǎn)物的新型的GSK-3抑制劑，具有良好的市場應(yīng)用前景。

【附圖說明】

圖1是淫羊藿素對phospho?GSK-3β（ser9）和GSK-3β蛋白表達的影響結(jié)果圖；

圖2是淫羊藿素對蛋白（β-catenin）表達的影響的結(jié)果圖；