[發明專利]制備天然糖基-1-磷酰二肽及磷酰胺化合物的新方法

無效

• 申請號: 201310360946.4
• 申請日: 2013-08-19
• 公開（公告）號: CN103435688A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 孫麒;龔珊珊;楊慶昆;蒲守智;多樹旺
• 申請（專利權）人: 江西科技師范大學
• 主分類號: C07K9/00
• 分類號: C07K9/00;C07H11/04;C07H1/02
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 施秀瑾

1.制備天然糖基-1-磷酰二肽及磷酰胺化合物的新方法，所述天然糖基-1-磷酰二肽及磷酰胺化合物7a-g和8a-g為其中7a-g:R₁=OH，R₂=H；8a-g:R₁=H，R₂=OH；7a和8a:R₃=7b和8b:R₃=7c和8c:R₃=7d和8d:R₃=7e和8e:R₃=7f和8f:R₃=7g和8g:R3=其特征在于包括如下步驟：1）利用三氯化磷與咪唑反應得到的亞磷酸三咪唑后與三乙酰保護的鼠李糖和6-脫氧塔羅糖反應得到糖基-1-氫亞磷酸單酯；2）用N,O-雙（三甲基硅基）乙酰胺對所得糖基-1-氫亞磷酸單酯進行硅基化得到亞磷酸三酯中間體，進而與四氯化碳/三乙胺體系反應得到糖基-1-磷酰氯中間體，再與亮色二肽芐酯及其它氨基化合物H₂N-R偶聯生成保護的糖-1-磷酰胺前體；3）通過鈀碳氫化芐基和去乙酰化脫除保護基，再經凝膠色譜純化得到目標產物。

2.如權利要求1所述的制備天然糖基-1-磷酰二肽及磷酰胺化合物的新方法，其特征在于：步驟1）中，三乙酰保護的鼠李糖和三乙酰保護的6-脫氧塔羅糖與三氯化磷的摩爾比例為1：3至1：10，與咪唑的摩爾比例為1：18至1：50，反應溶劑為無水二氯甲烷，乙腈，乙醚，四氫呋喃，1,2-二氯乙烷，反應溫度為-20℃至40℃，反應時間為0.5小時至2小時；水解過程中三乙酰保護的鼠李糖和6-脫氧塔羅糖與水的比例為1：5至1：50，反應溫度為0-40℃，反應時間是5分鐘至1小時。

3.如權利要求1所述的制備天然糖基-1-磷酰二肽及磷酰胺化合物的新方法，其特征在于：步驟2）中，第一步與糖基-1-氫亞磷酸單酯反應的硅基化試劑為N,O-雙（三甲基硅基）乙酰胺BSA，糖基-1-氫亞磷酸單酯與硅基化試劑的摩爾比例為1：3至1：5，反應溶劑為無水四氫呋喃，二氯甲烷，乙腈，吡啶，反應溫度為0-30℃，反應時間是0.5小時至2小時;第二步氧化偶聯反應中，糖基-1-氫亞磷酸單酯與四氯化碳/三乙胺的摩爾比例皆為1：10至1：40，與亮色二肽芐酯和其它氨基化合物H₂N-R₃的摩爾比例為1：1至1：1.5，反應溫度是0-30℃，反應時間為2小時至4小時。

4.如權利要求1所述的制備天然糖基-1-磷酰二肽及磷酰胺化合物的新方法，其特征在于：步驟3）中，第一步氫化芐基使用5%或10%鈀碳Pd/C的重量為糖-1-磷酰胺前體重量5%至20%，所用溶劑為無水甲醇，乙醇，反應溫度為0-30℃，反應時間是2小時至6小時；第二步脫除乙酰基使用甲醇鈉與前體的摩爾比例為6：1至20：1，反應時間是2小時至4小時。