[發(fā)明專利]一種RGD靶向卟啉聚合物納米膠束的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310360627.3
• 申請日: 2013-08-16
• 公開（公告）號: CN103432582A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬桂蕾;宋存先
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K9/19;A61P35/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責(zé)任專利代理事務(wù)所 12201
• 代理人: 李麗萍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種納米膠束的制備方法，尤其涉及一種聚合物納米膠束的制備方法。

背景技術(shù)

隨著社會老齡化和人們生活方式的改變，惡性腫瘤已成為人類的“第一殺手”。臨床上可選擇的腫瘤治療手段包括手術(shù)治療，化學(xué)藥物治療、放射療法、光動力治療以及熱療等方法，癌癥的多誘發(fā)因素導(dǎo)致其應(yīng)用任一單一治療手段均療效不佳，死亡率仍逐年上升。運用腫瘤的多手段綜合治療，實現(xiàn)不同治療方法之間的協(xié)同及互補，將極大提高抗腫瘤療效，增加患者生存率，是目前惡性腫瘤治療的新趨勢。納米醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)為腫瘤的多手段綜合治療提供了一個理想的功能性平臺。

腫瘤光動力治療（photodynamic?therapy,PDT）是一種新興的腫瘤治療方法，自1996年被美國FDA批準(zhǔn)進入臨床后，已應(yīng)用于如皮膚癌，頭頸癌，肺癌等多種腫瘤疾病的治療。同其它腫瘤治療手段相比，PDT的優(yōu)勢在于具有低毒性，無多藥耐藥性，另外PDT可激活機體抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力使其在治療轉(zhuǎn)移性腫瘤方面具有極大潛力。光敏劑是PDT治療的核心物質(zhì)，但現(xiàn)有的光敏劑常存在水溶性差，易聚集以及對靶細胞選擇性低等缺點，從而極大限制了PDT在臨床上的廣泛應(yīng)用。研究開發(fā)具有主動靶向傳輸、協(xié)同治療（如光-化療）等組合功能為一體的“功能型光敏劑”，為腫瘤的多手段綜合治療提供一種新途徑，將從根本上改善目前惡性腫瘤的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供一種RGD靶向卟啉聚合物納米膠束的制備方法，本發(fā)明獲得的RGD靶向卟啉聚合物納米膠束具有自身的光敏活性，通過進一步負載化學(xué)藥物實現(xiàn)化療療效，解決了藥物共同輸送載體藥物包埋率低的技術(shù)問題；另外通過RGD的靶向作用將藥物載體遞送到腫瘤細胞內(nèi)部，解決了非靶向藥物遞送載體對靶細胞選擇性低的技術(shù)問題。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明一種RGD靶向卟啉聚合物納米膠束的制備方法，包括以下步驟：

步驟一、按摩爾比1:1～50的含端羧基的卟啉-兩親性嵌段共聚物與RGD肽混合，加入與所述含端羧基的卟啉-兩親性嵌段共聚物分子中的端羧基等當(dāng)量的碳化二亞胺類交聯(lián)劑，在20～30℃下反應(yīng)18～72小時，從而使RGD肽通過酰胺鍵連接在所述含端羧基的卟啉-兩親性嵌段共聚物上；

步驟二、按質(zhì)量比為9～1：1的比例，將步驟一制備的產(chǎn)物和疏水性藥物溶于丙酮中制成質(zhì)量百分比濃度為0.1～10%的溶液A；

步驟三、按體積比1:1～100的比例，將步驟二制成的溶液A以0.5～5ml/min的速度加入到水溶液中制成溶液B；

步驟四、在10～30℃下，將溶液B減壓以除去其中的丙酮制成溶液C；

步驟五、在0～10℃下，以15000～25000rpm轉(zhuǎn)速離心處理溶液C20～40min，收集固化的納米微粒，冷凍干燥后得到粒徑為20nm-500nm的RGD靶向卟啉聚合物納米膠束。

進一步講，本發(fā)明中的所述含端羧基的卟啉-兩親性嵌段共聚物選自：含端羧基的5-(3-羥基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物、含端羧基的5,15-二(3-羥基苯基)-10,20-二苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物、含端羧基的5,10,15-三(3-羥基苯基)-20-苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物和含端羧基的5,10,15,20-四(3-羥基苯基)卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物中的一種。

本發(fā)明中的所述疏水性藥物選自紫杉醇、多烯紫杉醇和脫鹽阿霉素中的一種。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

本發(fā)明獲得的一種RGD靶向卟啉聚合物納米膠束集腫瘤靶向功能、光-化療協(xié)同抗腫瘤功能于一體，通過膠束表面的RGD肽實現(xiàn)靶向識別和定位腫瘤病灶功能；通過膠束載體中的光敏劑卟啉實現(xiàn)光動力抗腫瘤療效；通過膠束遞送的疏水性藥物實現(xiàn)化療抗腫瘤作用，提出了惡性腫瘤綜合治療載藥體系設(shè)計的新理念。

附圖說明

圖1是本發(fā)明RGD靶向載紫杉醇卟啉聚合物納米膠束透射電鏡圖；

圖2是本發(fā)明RGD靶向載疏水性藥物卟啉聚合物納米膠束對荷人乳腺癌MCF-7實體瘤模型裸鼠抑瘤效果曲線圖；

圖3是尾靜脈給藥后荷人乳腺癌MCF-7實體瘤模型裸鼠的腫瘤大小的比較圖，其中：1為生理鹽水組，2是未靶向修飾卟啉聚合物納米膠束組，3是未靶向修飾載紫杉醇卟啉聚合物納米膠束組，4是采用本發(fā)明獲得的RGD靶向載紫杉醇卟啉聚合物納米膠束組。

具體實施方式