[發明專利]一種哌啶衍生物、制備方法及在制備常山酮中的應用

有效

• 申請號: 201310359087.7
• 申請日: 2013-08-16
• 公開（公告）號: CN103467449A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 王宇光;朱冰春;朱勍
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;C07D491/056
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

（一）技術領域

本發明涉及一種生物堿氫溴酸常山酮的合成方法或工藝，具體涉及一種哌啶衍生物的制備方法及在制備氫溴酸常山酮的應用，利用該方法可以高產率地合成氫溴酸常山酮，且整個工藝路線操作簡單易行，反應條件溫和；使用的催化劑價廉易得；非常易于實現規模化的產業化生產。

（二）背景技術

氫溴酸常山酮是從一種植物常山(Dichroa?fabrifuga)中獲得的喹唑酮類天然生物堿，為新型的廣譜抗球蟲藥（Zhang,De-Fu,et?al.Parasitology?Research,2012,111(2),695-701;李安興，中山大學博士后研究報告；Guler?Yavas,et?al.Medical?Hypotheses,2013,80,357-359.）、抗牛隱孢子蟲病(Charlotte?Silverlas,et?al.,Preventive?Veterinary?Medicine,2009,91,73-84.)、治療慢性移植物纖維化-抗宿主病、硬皮病(Mark?Pines,et?al.Biology?of?Blood?and?Marrow?Transplantation,2003,9,417-425)。

氫溴酸常山酮在1967年首先由美國Cyanamid公司合成，然后轉讓到法國Roussel-Uclaf公司，經技術改造后上市，其商品名為速丹(Stenorol)，化學名稱為：7-溴-6-氯-3-[3-(3-羥基-2-派啶基)-2-氧丙基(丙酮基)]-4(3H)-喹唑啉酮，為類白色粉末，無臭，無味，穩定性好，化學結構式如式（Ⅰ）所示：

氫溴酸常山酮具有良好的殺蟲效果，是一種廣譜高效殺蟲藥，3mg常山酮/kg體重即可殺死肉雞中主要的6種艾美爾球蟲，即柔嫩艾美爾球蟲、毒害艾美爾球蟲、巨型艾美爾球蟲、堆型艾美爾球蟲、變位艾美爾球蟲和波氏艾美爾球蟲。Waldroup?P?W等調查了美國使用速丹3年來對艾美爾球蟲的效果（Waldroup?P?W,Spencer?G?K,et?al.,Poult?Sci.,1985,64(7),1296-301.），他們用常山酮、莫能霉素、鹽霉素和尼卡巴嗪進行了試驗，結果常山酮在改善病變指數、降低病死率、提高肉雞增重等方面均好于聚醚類藥物，在美國自1986年使用以來一直保持了良好的效果。Peeters等用比利時2個現代化肉雞公司中22個雞場分離出來的艾美爾球蟲對7種化學合成類抗球蟲劑和5種聚醚類抗球蟲劑進行了敏感性試驗，發現常山酮抗艾美爾球蟲藥效高于大多數藥物（Peeters?J?E,et?al.Avian?Diseases,1994,38,483-4893.）。Edgar等用3mg常山酮/kg體重對3～4.5周齡Cobb雞進行試驗，觀察感染后增重、發病率、病死率、糞便指數、病變指數以及感染后4d或5d時的蟲卵數等指標，結果表明，常山酮對6種艾美爾球蟲均有效（P≤0.01），且停藥后無復發現象，說明常山酮的這種殺蟲作用是不可逆的（Edgar?S?A,Flanagan?C,Poultry?Science,1979,58,1469-1475.）。

此外，研究者發現常山酮可以特異性地抑制成纖維細胞合成Ⅰ型膠原纖維，是一種新型的Ⅰ型膠原合成抑制劑（Granot?I,Halevy?O,Hurwitz?S,et?al.Biochim?Biophys?Acta.1993,1156(2),107-112.）。同時眾多實驗證明，常山酮可以預防肝纖維化、肺纖維化、硬皮病等以Ⅰ型膠原合成過多為特征的疾病，對傷口愈合和瘢痕形成也有抑制作用（Spira?G,Mawasi?N,Paizi?M,et?al.J?Hepatol,2002,37(3),331-339.，Nagler?A,Firman?N,Feferman?R,et?al.Am?J?Respir?Crit?Care?Med,1996,154(4),1082-1086.）。

由于氫溴酸常山酮在飼料添加劑領域具有如此重要的地位，國內外許多科研院所開發了多條氫溴酸常山酮的制備路線，其中比較典型的有以下幾條：

Baker?B?R報道的一條合成路線（Baker?B?R，et?al.,J.Org.Chem.,1955,20,136-141.）是以2-乙酰基呋喃和氨水為原料，在高溫高壓下轉化為2-甲基-3-羥基吡啶，然后經過多步反應得到氫溴酸常山酮。雖然所用的原料易得,方法經典,但由于收率較低（總收率2.1%）,而且在第一步反應中需要利用高溫高壓反應裝置，在第三步反應中要用到苯基鋰負離子無水無氧反應，工業化難度較大。