[發明專利]肽組合物的修飾以提高穩定性和遞送效率

在審

• 申請號: 201310359061.2
• 申請日: 2008-01-22
• 公開（公告）號: CN103524623A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 德里克·麥克萊恩
• 申請（專利權）人: 凱制藥公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C07K1/107
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張國梁

1.減少治療性肽組合物中的二硫鍵交換的方法，所述方法包括：

提供這樣的治療性肽組合物，所述治療性肽組合物包括包含第一半胱氨酸殘基的載體肽和包含第二半胱氨酸殘基的PKC活性調節貨物肽，其中所述載體肽和所述貨物肽通過在所述第一和第二半胱氨酸殘基之間的半胱氨酸-半胱氨酸二硫鍵連接；和

引入至少一個緊鄰所述第一或第二半胱氨酸殘基、或兩者的脂族殘基，由此二硫鍵交換率相對于未修飾的治療性肽組合物減小。

2.權利要求1的方法，其中所述第一半胱氨酸位于所述載體肽序列的氨基端、羧基端、或內部。

3.權利要求1的方法，其中所述第二半胱氨酸位于所述貨物肽序列的氨基端、羧基端、或內部。

4.權利要求1的方法，其中所述半胱氨酸殘基是半胱氨酸類似物。

5.權利要求4的方法，其中所述半胱氨酸類似物是高半胱氨酸。

6.權利要求4的方法，其中所述半胱氨酸類似物是D-半胱氨酸。

7.權利要求4的方法，其中所述半胱氨酸類似物是α-甲基半胱氨酸。

8.減少治療性肽組合物的蛋白水解降解的方法，所述方法包括：

提供這樣的治療性肽組合物，所述治療性肽組合物包括載體肽和PKC活性調節貨物肽，并且其中所述載體肽與所述貨物肽連接；

確定在所述載體肽、貨物肽、或這兩種肽上的蛋白水解不穩定位點；和

修飾氨基酸序列從而抑制蛋白水解，以便使在所述位點處的蛋白水解降解率相對于未修飾的治療性肽組合物而減小。

9.權利要求8的方法，其中所述修飾步驟包括將所述載體肽、所述貨物肽、或二者的氨基末端酰化。

10.權利要求8的方法，其中所述修飾步驟包括將所述載體肽、所述貨物肽、或二者的羧基末端酰胺化。

11.權利要求8的方法，其中所述蛋白水解不穩定位點是蛋白酶識別位點。

12.權利要求11的方法，其中所述修飾步驟包括在所述蛋白酶識別位點內引入氨基酸添加、缺失或取代，以便改變所述識別位點序列。

13.權利要求12的方法，其中所述氨基酸添加或所述氨基酸取代包括引入D-氨基酸。

14.權利要求11的方法，其中所述修飾步驟包括引入所述蛋白水解不穩定位點的化學修飾。

15.權利要求14的方法，其中所述化學修飾是α-甲基化、或N-甲基化。

16.提高治療性肽組合物的血漿穩定性的方法，所述方法包括：

提供這樣的治療性肽組合物，所述治療性肽組合物包括載體肽和PKC活性調節貨物肽，并且其中所述載體肽與所述貨物肽連接；

修飾所述載體肽、所述貨物肽、或二者的氨基端、羧基端或兩端的殘基，以便使所述治療性肽組合物的血漿穩定性相對于未修飾的治療性肽組合物得到提高。

17.權利要求13的方法，其中所述載體肽是修飾的tat肽。

18.權利要求14的方法，其中所述修飾的tat肽是通過在其N-端氨基酸胺基基團的酰化或在其C-端氨基酸羧基基團的酰胺化、或兩者進行修飾的。

19.線性治療性肽，其包括：

載體肽和PKC活性調節貨物肽，其中所述載體肽和所述貨物肽通過肽鍵連接。

20.權利要求19的線性治療性肽，其還包括位于所述載體肽和所述貨物肽之間的連接體肽，其中所述載體肽和所述貨物肽通過肽鍵與所述連接體肽連接。

21.權利要求19的線性治療性肽，其中所述治療性肽的氨基端、羧基端、或兩端在氨基端氨基酸胺基基團酰化或在羧基端氨基酸羧基基團酰胺化、或二者。

22.治療性肽多聚體，其包括：

至少一個載體肽，其與多個PKC活性調節貨物肽綴合。

23.權利要求22的治療性肽多聚體，其中所述至少一個載體蛋白包括第一和第二半胱氨酸殘基。

24.權利要求23的治療性肽多聚體，其中第一貨物肽通過二硫鍵與所述第一半胱氨酸殘基連接，并且第二貨物蛋白通過二硫鍵與所述第二半胱氨酸殘基連接。