[發明專利]馬來酸替加色羅的制備方法

有效

• 申請號: 201310356403.5
• 申請日: 2013-08-15
• 公開（公告）號: CN103467358A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 鄭愛;張昌卓;胡媛;張杰;楊志強
• 申請（專利權）人: 蚌埠豐原醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07D209/14
• 分類號: C07D209/14
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛

技術領域

本發明涉及化合物制備領域，具體地說，涉及馬來酸替加色羅的制備方法。

背景技術

馬來酸替加色羅是瑞士諾華公司首次開發的新一類選擇性5-HT4受體部分激動劑藥物，主要用于治療以便秘為主的腸易激綜合征(IBS)。

根據相關文獻報道，馬來酸替加色羅的合成工藝如圖1所示，該工藝中需要使用大量甲醇，尤其是在精制過程中、并且反應過程中產生如硫醇等高污染性的產物。

發明內容

本發明的目的是提供一種改進的、且對環境友好的馬來酸替加色羅的制備方法。

為了實現本發明目的，本發明的一種馬來酸替加色羅的制備方法，包括以下步驟：

1）在催化劑存在的條件下，使氨基硫脲與烷基化試劑在乙醇中發生烷基化反應，合成S-甲基氨基異硫脲；

2）使步驟1）中得到的S-甲基氨基異硫脲與正戊胺在乙醇中發生反應，合成N-戊基-N-氨基胍；

3）使步驟2）中得到的N-戊基-N-氨基胍與5-甲氧基吲哚-3-醛在酸性條件下發生縮合反應，生成替加色羅；

4）使步驟3）中得到的替加色羅與馬來酸在乙醇和乙酸乙酯的混合液中成鹽，所得晶體即為馬來酸替加色羅。

其中，步驟1）中使用的烷基化試劑為碘甲烷，氨基硫脲與碘甲烷的摩爾比為1:1-1.5。

步驟1）中使用的催化劑為碳酸鉀或碳酸鈉，氨基硫脲與催化劑的摩爾比為1:0.5-2。

步驟1）的反應溫度為0-15℃，反應時間為8-12h，使用的乙醇為無水乙醇。

步驟2）中S-甲基氨基異硫脲與正戊胺的摩爾比為1:1-4。

步驟3）中所述酸性條件為pH值5-6，縮合反應的溫度為45-55℃，反應時間為1-2h。

上述步驟1）、2）和4）中使用的乙醇為無水乙醇。

步驟4）中無水乙醇和乙酸乙酯的體積比為1-2:1，反應溫度為50-65℃，反應時間為1-2h。

步驟2）中產生的硫醇采用盛有飽和的氫氧化鈉溶液的尾氣吸收裝置進行吸收。

步驟4）具體為：使替加色羅與馬來酸在乙醇和乙酸乙酯的混合液中成鹽，加入活性炭脫色30min后過濾，濾液降溫結晶，即得馬來酸替加色羅晶體。

采用本發明方法制備得到的馬來酸替加色羅的化學結構式如下：

優選地，本發明的馬來酸替加色羅的制備方法包括如下步驟：

第一步是以氨基硫脲作為原料，將碘甲烷作為烷基化試劑，碳酸鉀作為催化劑使反應進行完全。反應溫度為0-15℃，反應時間為8-12h。具體反應式如下：

第二步是N-戊基-N-氨基胍的合成。將第一步反應得到的反應液蒸去溶劑所得固體加入無水乙醇中，與正戊胺反應升溫，此步反應產生硫醇氣體采用飽和的氫氧化鈉溶液吸收。TLC檢測終點，S-甲基氨基異硫脲與正戊胺的摩爾比為1:1-1.5。反應溫度為55-60℃，反應時間為5-8h。具體反應式如下：

第三步是替加色羅的合成。將5-甲氧基吲哚-3-醛直接加入到上步反應液中，加入鹽酸調節pH至酸性。反應溫度為25-50℃，反應時間為1-2h。具體反應式如下：

第四步是馬來酸替加色羅的合成。將上步反應液蒸去溶劑，加入水溶解，用乙酸乙酯萃取，將馬來酸溶解于乙醇中，加入乙酸乙酯溶液中，加入活性炭脫色30min過濾，濾液降溫結晶。具體反應式如下：

第五步為精制。將上步結晶固體過濾，所得固體加入乙醇與乙酸乙酯的混合溶劑中，50-65℃溶解，降溫結晶。所得固體，60-70℃鼓風烘干。

本發明的馬來酸替加色羅的制備方法適合工業化生產，改進后的工藝無毒性較大的溶劑（使用乙醇代替毒性較大的甲醇），并減少了操作步驟，原料易得，最后的精制過程采用了混合溶劑，增加了馬來酸替加色羅的溶解度，減少了精制溶劑的用量，提高了產率，節約成本，除雜效果好，且對環境友好。

附圖說明

圖1為現有的馬來酸替加色羅的制備工藝。

圖2為本發明馬來酸替加色羅合成反應的原理圖。

具體實施方式

以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。若未特別指明，實施例中所用的技術手段為本領域技術人員所熟知的常規手段，所用原料均為市售商品。

實施例1?馬來酸替加色羅的合成

包括以下步驟：

（1）S-甲基氨基異硫脲的合成