[發(fā)明專利]二肽類似物的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310354848.X
• 申請日: 2013-08-14
• 公開（公告）號: CN103585616A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周國春;翁智兵;王春光;邵曉霞;聶鑫
• 申請（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: A61K38/05
• 分類號: A61K38/05;A61P31/14;A61P31/18
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及二肽類似物的化合物、立體異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥學(xué)上的應(yīng)用。

背景技術(shù)

式（I）的化合物曾經(jīng)被用于血管生成作用藥物篩選的甲硫氨酸氨肽酶的底物（Ying?Zhou,Xiao-Chuan?Guo,Tian?Yi,Tadashi?Yoshimoto,Dehua?Pei?Analytical?Biochemistry2000,280,159–165.）

而式（II）是式（I）的原料（Ying?Zhou,Xiao-Chuan?Guo,Tian?Yi,Tadashi?Yoshimoto,Dehua?Pei?Analytical?Biochemistry2000,280,159–165.）

登革熱疾病包括登革熱(dengue?fever，DF)、登革出血熱(dengue?hemorrhagic?fever，DHF)和登革休克綜合征(dengue?shock?syndrome，DSS)癥狀，它是由黃病毒科（flaviviridae）登革熱病毒（dengue?virus，DENV）感染引起的。登革熱病傳染主要在熱帶和亞熱帶地區(qū)，通過埃及伊蚊(Aedes?aegypti)、白紋伊蚊(Aedes?albopictus)和波利尼西亞伊蚊(Aedes?polynesiensis)傳播的，一般被具傳染性的伊蚊(Aedes)叮咬之后3-14天出現(xiàn)登革熱病癥狀(平均4-7天)。最早登革熱疾病大流行的記錄是在200多年前的亞洲、非洲、北美洲，現(xiàn)在登革熱疾病已經(jīng)在全球100多個(gè)國家發(fā)生過，據(jù)估計(jì)目前全球約有25億人口受到登革熱疾病的威脅，每年約有2.5萬人死于登革熱疾病。

在全球環(huán)境惡化和變暖等諸多因素影響下，登革熱疫情近年有擴(kuò)大的趨勢，但目前沒有有效的疫苗用于預(yù)防登革熱疾病的發(fā)生和流行，也沒有有效的抗登革熱病毒的藥物可用于臨床治療登革熱疾病，現(xiàn)在臨床治療主要是漸進(jìn)的支持療法(intensive?supportive?therapy)，其中維持體液平衡是主要手段。這些有限的手段無法應(yīng)對登革熱病毒感染引起的DHF和DSS有著較高的死亡率(～5%)的局面，所以對登革熱病毒感染引起的登革熱疾病的藥物研究顯得極為重要和迫切。

登革熱病毒為單股正鏈RNA病毒，約含11000個(gè)堿基，共有4個(gè)血清型，即DENV-1,DENVV-2,DV-3和DV-4，其中DV-2毒力最強(qiáng)。登革熱病毒基因組RNA可分為兩部分：5’端1/4的順序編碼病毒的3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白(C-capsid,prM-precursor?membrane和E-envelope)，3’端3/4的順序編碼7個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1,NS2,NS3,NS4A,NS4B和NS5)。雖然這些蛋白對于登革熱病毒的生存都很重要，它們都可以作為抗登革熱病毒藥物靶標(biāo)，但由于這些蛋白成熟依賴于NS3蛋白酶活性，有效抑制NS3蛋白酶活性可能達(dá)到降低或阻斷登革熱病毒復(fù)制和繁殖的目的，所以登革熱病毒NS3是研究得最多也可能是最重要的登革熱病毒的藥物靶標(biāo)（Aruna?Sampath,R.Padmanabhan?Antiviral?Res.2009,81,6–15）。。研究表明，NS2B作為NS3蛋白酶的輔助因子對NS3發(fā)揮酶活性起著至關(guān)重要的作用，所以抑制劑對NS3酶活性抑制能力的研究使用的是NS3-NS2B復(fù)合物（Aruna?Sampath,R.Padmanabhan?Antiviral?Res.2009,81,6–15）。。

登革熱病毒所屬的黃病毒家族(Flaviviridae?family)有70多個(gè)病毒成員，其中研究的比較多也是危害較大的是黃熱癥(yellow?fever?virus)、西尼羅病毒(West?Nile?virus，WNV)、丙肝病毒(hepatitis?C?virus,HCV)、登革熱病毒(dengue?virus,DENV)等，由于它們在生命周期的許多方面是相似的，尤其是NS3-NS2B的功能上存在極大的相似性，所以在NS3蛋白酶藥物研究過程中通常將它們相互聯(lián)系在一起,這些化合物也可以用于預(yù)防和治療登革熱病毒之外的其它黃病毒引起的相關(guān)疾病，如黃熱癥、丙型肝炎、乙型腦炎、森林腦炎、西尼羅河病毒感染引起的疾病以及HIV引起的愛滋病等（Aruna?Sampath,R.Padmanabhan?Antiviral?Res.2009,81,6–15）。